Rekombinante Alkalische Phosphatase ist eine neue Therapieoption zur Prävention des akut-auf-chronischen Leberversagens aber nicht des akuten Leberversagens

C Engelmann; D Adebayo; M Oria; F De Chiara; S Novelli; T Berg; M Sanchez Rodriguez; A Habtesion; N Davies; F Andreola; R Jalan

doi:10.1055/s-0038-1668853

Zeitschrift für Gastroenterologie, Table of Contents

Z Gastroenterol 2018; 56(08): e276
DOI: 10.1055/s-0038-1668853

Kurzvorträge

Leber und Galle

Akut auf chronisches Leberversagen in Forschung und Klinik – Donnerstag, 13. September 2018, 17:15 – 18:03, 22a

Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Rekombinante Alkalische Phosphatase ist eine neue Therapieoption zur Prävention des akut-auf-chronischen Leberversagens aber nicht des akuten Leberversagens

C Engelmann

¹University College London, Institute for Liver and Digestive Health, London, Vereinigtes Königreich

²Uniklinik Leipzig, Sektion Hepatologie, Leipzig, Deutschland

,

D Adebayo

¹University College London, Institute for Liver and Digestive Health, London, Vereinigtes Königreich

,

M Oria

¹University College London, Institute for Liver and Digestive Health, London, Vereinigtes Königreich

,

F De Chiara

¹University College London, Institute for Liver and Digestive Health, London, Vereinigtes Königreich

,

S Novelli

¹University College London, Institute for Liver and Digestive Health, London, Vereinigtes Königreich

³Sapienza University of Rome, Department of Mechanical and Aerospace Engineering, Rom, Italien

,

T Berg

²Uniklinik Leipzig, Sektion Hepatologie, Leipzig, Deutschland

,

M Sanchez Rodriguez

¹University College London, Institute for Liver and Digestive Health, London, Vereinigtes Königreich

,

A Habtesion

¹University College London, Institute for Liver and Digestive Health, London, Vereinigtes Königreich

,

N Davies

¹University College London, Institute for Liver and Digestive Health, London, Vereinigtes Königreich

,

F Andreola

¹University College London, Institute for Liver and Digestive Health, London, Vereinigtes Königreich

,

R Jalan

¹University College London, Institute for Liver and Digestive Health, London, Vereinigtes Königreich

› Author Affiliations

Abstract

Full Text

Hintergrund:

Der Lipopolysaccharid (LPS) – Toll-like Rezeptor-4 (TLR4) Signalweg spielt eine wichtiger Rolle in der Entstehung des Leberversagens. Die rekombinante alkalische Phosphatase (recAP) ist in der Lage LPS zu deaktivieren. Das Ziel der Studie war zu evaluieren, ob recAP die Entstehung des akuten (ALF) und akut-auf-chronischen Leberversagens (ACLF) verhindert und somit eine potentielle neue Therapieoption darstellt.

Methodik:

Zwei Rattenmodelle wurde gewählt um das LPS vermittelte ALF und ACLF zu untersuchen. Acht Gruppen wurde vier Wochen nach entweder Sham-Operation oder Gallengangsligatur (BDL) Kochsalz oder LPS (0,3 mg/kg/hr) zur Induktion eines ACLF injiziert. Das ALF wurde durch intraperitoneale Applikation von Galactosamin (GalN)/LPS (400 mg/kg; 0,05 mg/kg) ausgelöst. In beiden Tiermodellen erfolgte vor LPS eine Vortherapie mit recAP (1000U/kg). Therapieeffekte wurden mittels Biochemie, ELISA, HEK-TLR4 reporter cell assay, RNA Expression and Immunohistochemie untersucht.

Resultate:

Im ACLF Modell wurde der Leber- (p = 0,042) und Nierenschaden (p = 0,04) und das Ausmaß der hepatischen Enzephalopathie (p = 0,0086) durch recAP verbessert. Damit einher ging eine Reduktion von Zytokinen (IL1a, CCL20, TNFalpha), Chemokinen (CINC1, CXCL2) und intrahepatischer Apoptose/Nekrose. Trotz equivalenter Konzentration zirkulierenden LPS war die Endotoxin-Aktivität in Tieren der BDL+LPS+recAP Gruppe vermindert, was den LPS inaktivierenden Effekt von recAP bestätigte. RecAP war allerdings nicht in der Lage den Leberschaden im ALF Modell zu beeinflussen (p > 0,05). Die intrahepatische TLR4 Expression war in Hepatocytes von BDL und BDL/LPS Ratten deutlich gesteigert, wohingegen die Expression im ALF Modell unverändert blieb. Die Behandlung mit recAP führte im ACLF Modell jedoch nicht im ALF Modell zur einer deutlichen Abschwächung der TLR4-Expression.

Abb. 1: TLR4 Expression im Lebergewebe

Schlussfolgerung:

Der chronische Leberschaden induziert eine hepatozytäre TLR4 Überexpression welche die hohe Suszeptibilität gegenüber LPS bis zur Entwicklung des ACLF bei Leberzirrhose erklärt, wohingegen im ALF andere direkte Gewebstoxine eine Rolle spielen. RecAP verhindert die Entwicklung eines Multiorganversagens bei ACLF durch Reduktion der TLR4 Überexpression und ist somit eine neue Therapieoption zur Prävention des ACLFs.

Darstellung der TLR4-Expression im Lebergewebe durch Immunhistochemie in beiden Rattenmodellen (A 10 × Vergrößerung, B 40 × Vergrößerung). Das Lebergewebe von Kontrolltieren zeigte eine niedrige TLR4 Expression (A1, B1, A5, B5). Chronischer Leberschaden induzierte eine TLR4 Hochregulation in Hepatozyten bei unverändert niedriger Expression in regenerative/fibrotischen Arealen (A2, B2). Eine Vorbehandlung mit recAP reduzierte die TLR4 Überexpression signifikant (A4, B4). Im ALF Modell, hat weder GalN/LPS noch die Vorbehandlung mit recAP das TLR4 Expressionsprofil verändert (A6, A7, B6, B7, A8, B8).

Figures

Abb. 1: TLR4 Expression im Lebergewebe