p63 – Der Schlüssel zur nicht-invasiven Fertilitätsprotektion?

Zielsetzung:

Der Fertilitätserhalt vor gonadotoxischer Therapie besitzt für betroffene Patientinnen einen eklatanten Stellenwert. Je nach Grunddiagnose, Alter und Zeit bis Therapiebeginn werden hierzu die Kryokonservierung von Oozyten und/oder Ovargewebe angeboten – mit oder ohne GnRH- Analoga in Kombination. Im Mausmodell soll gezeigt werden, ob die Chemotherapie induzierte intrazelluläre Apoptose der Oozyte durch selektive Inhibition des Schlüsselproteins p63 unterbrochen werden kann, um eine potentiell nicht invasive Fertilitätsprotektion einzuleiten.

Material und Methode:

P4-Mausovarien die GFP unter dem cKit Promotor exprimieren wurden in 7 – 8 Streifen zerteilt. Nach 4-tägiger Kultur unter Standardbedingungen wurde die Anzahl der Oozyten ermittelt. Die Ovarstreifen wurden mit unterschiedlichen Konzentrationen von Doxorubicin oder Cisplatin und/oder Kinaseinhibitoren behandelt und der Verlust der Oozyten nach 24 Stunden mittels Fluoreszenzmikroskopie bestimmt.

Ergebnisse:

Eine Behandlung der Ovarien mit Cisplatin, Doxorubicin führte bei der Majorität der primären Oozyten innerhalb von 24 Stunden zu einer, durch Apoptose bedingten, Reduktion. Dieser Verlust konnte durch Zugabe von Kinaseinhibitoren verhindert und Oozyten so geschützt werden. Mechanistische Untersuchungen ergaben, dass an der Aktivierung des zentralen Qualitätskontrollfaktors in Oozyten, p63, zwei Kinasen, Chk2 und CK1 beteiligt sind. Die Inhibierung einer dieser beiden Kinasen ist ausreichend, um einen protektiven Effekt zu erzielen.

Zusammenfassung:

Wenngleich das Mausmodell mit der Behandlung humanem Ovarialgewebe nur bedingt vergleichbar ist, so zeigen die vorliegenden Resultate einen inhibitorischen Effekt auf p63. Nun gilt es, diese Ergebnisse auf menschliches Ovargewebe zu übertragen, um die Effektivität von Kinaseinhibitoren auch hier zu testen. Ferner bedarf es zusätzlicher, differenzierte Untersuchungen zur Verifizierung der Oozytenqualität.