Die Sequenz von IKK/NF-kB Aktivierung und Verlust von P53 führt zur Entstehung von Leberkarzinomen und beeinflussen die Tumordifferenzierung

Einleitung:

Die meisten Leberkarzinome entstehen in Folge von chronischen Lebererkrankungen welche zu chronischen Entzündungen führen mit folgender Entstehung von Leberfibrose und -zirrhose. Leberkarzinome sind durch eine Vielzahl unterschiedlicher Mutationen und Veränderungen molekularer Signalwege charakterisiert. Hierbei ist häufig der Verlust des p53-Signalweges betroffen, wobei das TP53 Gen selbst oft mutiert ist.

Ziele:

Das HCC ist trotz zahlreicher Forschungsarbeiten die am vierthäufigsten durch Krebs induzierte Todesursache. Es soll in dieser Arbeit die Sequenz von induzierter Entzündung und Verlust von p53-Signalwegsfunktion in der Hepatokarzinogenese untersucht werden.

Methodik:

Es wurde der Status von NF-kB/p65 Aktivierung in Patienten mit chronischer Leberschädigung, hepatozellulärem Karzinom (HCC) und intrahepatischem Cholangiokarzinom (ICC) analysiert. Des Weiteren wurde in einem induzierbarem leber-spezifischem Mausmodell die Sequenz von Entzündung durch Aktivierung des NF-kB Signalweges und von P53-Deletion untersucht. Hierbei wurde eine konstitutiv aktive Form des humanen IKK2 (IKK2ca) exprimiert, welches zu einer kontinuierlichen Aktivierung des NF-κB Signalweges führt, wodurch eine chronische Entzündung simuliert wurde. Hinzu wurde das Tumorsupressorgen Trp53 leber-spezifisch deletiert.

Ergebnis:

Die Aktivierung von NF-kB/p65 erfolgte häufig in Patienten mit chronischer Leberschädigung als auch in Leberkarzinom Patienten. Hierbei traten keine Unterschiede in der NF-kB/p65 Aktivierung zwischen HCC und ICC auf. Im Mausmodell führt die IKK2ca getriebene Aktivierung von NF-kB/p65 zur Leberfibrose, zur Entstehung von tertiären lymphoiden Strukturen und zu Leberkarzinomen unabhängig vom p53-Status. Der zusätzliche Verlust von p53 führt zu einer erhöhten Tumorinzidenz, zu Metastasen und vermehrter Bildung von ICCs. Zusätzlich führt der p53 Verlust zu einer erhöhten chromosomalen Instabilität und spezifischen chromosomalen Aberrationen.

Schlussfolgerung:

Die Aktivierung von NF-kB/p65 modelliert chronische Entzündungsreaktionen und induziert die Entstehung von Leberkarzinomen. Der zusätzliche Verlust des p53-Signalweges begünstigt die Tumorentwicklung und beeinflusst die Tumordifferenzierung und die Tumorheterogenität.