Epigenetische Regulation von PDCD1 (PD-1), PD-L1 (CD274) und PD-L2 (PDCD1LG2) als Biomarker in der Immuntherapie des triple negativen Mammakarzinoms

Zielsetzung Immuncheckpoints sind wichtige Targets in der onkologischen Systemtherapie. Zahlreiche Studien haben die Wirksamkeit der Immuncheckpoint-Inhibition (ICI) bei der Behandlung von Patientinnen mit triple negativem Mammakazinom (TNBC) nachgewiesen. Diese Studien zeigen jedoch auch, dass nur ein kleiner Teil der Patientinnen von dieser Therapie profitiert. Zum jetzigen Zeitpunkte fehlen verlässliche Biomarker, die das Therapieansprechen auf ICI vorhersagen. Die vorliegende Studie untersucht die epigenetische Regulation von PD-1 (PDCD1), PD-L1 (CD274) und PD-L2 (PDCD1LG2) bei Patientinnen mit TNBC und die Möglichkeit deren Nutzung als prädiktive Biomarker.

Methodik Methylierungsdaten der Immuncheckpoints PD-1, PD-L1 und PD-L2 von N = 73 Patienten mit TNBC wurden aus The Cancer Genome Atlas (TCGA) gewonnen. Die Daten wurden systematisch hinsichtlich der transkriptionellen Aktivität, der häufigsten somatischen Mutationen, der klinisch-pathologischen Parameter, der Interferon-y-Signatur und der tumoralen Immunzellinfiltration analysiert.

Ergebnisse Wir fanden differenzielle Methylierungsmuster von PD-1, PD-L1 und PD-L2 in gesundem Brustgewebe und in TNBC-Tumorgewebe. In der TNBC-TCGA-Kohorte korrelierte der Methylierungsstatus mehrerer CpG-Loci in PD-1, PD-L1 und PD-L2 signifikant mit der mRNA-Expression. Dies weist auf eine starke epigenetische Regulation der transkriptionellen Aktivität hin. Der Methylierungsstatus von PD-1, PD-L1 und PD-L2 war darüber hinaus stark mit der Infiltration von Immunzellen, der Interferon-y-Signatur und den häufigsten somatischen Mutationen bei TNBC assoziiert. Derzeit laufen weitere Untersuchungen zu Validierungszwecken in einer unabhängigen Kohorte von TNBC-Patientinnen, die am Universitätsklinikum Bonn behandelt wurden.

Zusammenfassung Unsere Ergebnisse deuten auf eine starke epigenetische Regulation von Immuncheckpoints durch DNA-Methylierung im TNBC hin. DNA-Methylierung könnte somit ein interessanter prädiktiver Biomarker hinsichtlich des Ansprechens auf ICI und der Immunogenität bei TNBC-Patientinnen sein.