Einleitung Störungen der Darmbarrierefunktion sind Folge und aggravierender Faktor cholestatischer
Lebererkrankungen zugleich. Bisher fehlt es jedoch sowohl an einem ausreichenden pathomechanistischen
Verständnis als auch an spezifischen Therapiemöglichkeiten.
Ziele Am Modell der Gallengangsligatur (bile duct ligation; BDL) der Maus wurde die Barrierefunktion
von Dünn- und Dickdarm mittels elektrophysiologischer und molekularer Methoden untersucht.
Weiterhin sollte die Hypothese überprüft werden, dass das Peptidhormon Ghrelin eine
gestörte Darmbarrierefunktion verbessern kann.
Methodik C57BL/6J-Mäuse wurden einer BDL unterzogen und für bis zu 14 Tage nachbeobachtet.
Ein Teil der Tiere erhielt tägliche intraperitoneale Injektionen von Ghrelin. Die
Darmbarrierefunktion wurde durch Messungen von transepithelialem Widerstand als Marker
für Ionenpermeabilität und von transepithelialer FITC-4-kDa-Dextran-Diffusion als
Marker der Permeabilität für Makromoleküle in der Ussing-Kammer untersucht. Diese
funktionellen Messungen wurden durch Studien zur Expression und Lokalisation von Tight
Junction Proteinen ergänzt. Zusätzlich wurden klinische und paraklinische Befunde
der Tiere erhoben.
Ergebnis Mäuse mit einer BDL entwickelten eine cholestatische Leberschädigung mit Nekrosen,
Entzündungszeichen, Gallenwegsproliferaten und Fibrose. In Jejunum und Kolon wurde
eine signifikant gesteigerte Permeabilität für Makromoleküle beobachtet, im Kolon
auch ein Abfall des transepithelialen Widerstandes. Eine BDL ging mit Veränderungen
der Darmmorphologie, wie der Zottenlänge im Duodenum und der Mukosahöhe im Kolon,
einher. Claudin-4 war das Tight Junction Protein mit den deutlichsten Veränderungen
zwischen den experimentellen Gruppen (erniedrigte jejunale Expression in der BDL-Gruppe).
Ghrelin verbesserte die Barrierefunktion, indem es die Permeabilität für Makromoleküle
bei BDL-Tieren reduzierte.
Schlussfolgerung Störungen der Barrierefunktion bei BDL erstrecken sich über Dünn- und Dickdarm. Ghrelin
zeigt Barriere-verbessernde Effekte, die weiter validiert und auf molekularer Ebene
untersucht werden.
Gefördert durch den European Social Fund (ESF/14-BM-A55-007/18, -008/18 und -0010/18)
und das Ministerium für Bildung, Wissenschaft und Kultur Mecklenburg-Vorpommern
