Einleitung
Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) ist ein Inkretinhormon, das im Magen-Darm-Trakt gebildet
wird und die Glucagonsekretion in Abhängigkeit von der Glucosekonzentration im Blut
hemmt sowie die Insulinsekretion aktiviert. Es verzögert zudem die Magenentleerung
und verringert den Appetit und somit die Nahrungsaufnahme [2 ]. Diese Wirkungen sind auch bei Patienten mit Typ-2-Diabetes nachweisbar und führen
bei pharmakologischer Dosierung zur Senkung erhöhter Blutzuckerkonzentrationen. Daher
ist GLP-1 eine geeignete Muttersubstanz für blutzuckersenkende Medikamente für die
Therapie des Diabetes mellitus Typ 2. Geeignete GLP-1-Derivate, sogenannte GLP-1-Rezeptoragonisten
(GLP-1 RA), haben sich mittlerweile in der Therapie von Patienten mit Diabetes mellitus
Typ 2 etabliert [3 ]
[4 ]. Eingesetzt werden kurz wirkende Substanzen wie Exenatid (s. c. Injektion zweimal
täglich) oder Lixisenatid (s. c. Injektion einmal täglich), die jeweils nur vorübergehend
für einige Stunden zu wirksamen Medikamentenkonzentrationen führen. Dauerhaft erhöhte
Medikamentenkonzentrationen erzielen lang wirksame GLP-1-Rezeptoragonisten wie Liraglutid
(einmal tägliche s. c. Injektion) und langwirksames Exenatid sowie Albiglutid, Dulaglutid
und Semaglutid (einmal wöchentliche s. c. Injektion) [5 ].
Wirken alle GLP-1-Analoga gleich?
Während das grundlegende Wirkprofil (auf Insulin- und Glucagonsekretion, Magenentleerung
und Appetitregulation) im Wesentlichen vergleichbar ist, sind zwischen kurz und lang
wirksamen GLP-1 RA die klinischen Effekte unterschiedlich gewichtet ([Tab. 1 ]): Kurz wirksame GLP-1 RA senken wegen eines dauerhaft erhaltenen Effekts auf die
Magenentleerung ausgeprägter postprandiale Blutzuckeranstiege nach der Mahlzeit, vor
der sie injiziert worden sind, während lang wirksame GLP-1 RA einen ausgeprägteren
Effekt auf den Nüchternblutzucker haben [6 ]. Diese unterschiedlichen Eigenschaften ermöglichen eine individualisierte Therapie
des Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 [2 ], z. B. in Abhängigkeit von einer gleichzeitigen Therapie mit Basalinsulin.
Tab. 1
Effekte von kurz und lang wirkenden GLP-1-Rezeptoragonisten. Mod. nach [2 ].
Effekte
Kurz wirksame GLP-1 RA
Lang wirksame GLP-1 RA
Substanzen
Exenatid BID, Lixisenatid
Liraglutid, Exenatid QW, Dulaglutid, Albiglutid, Semaglutid
Nüchternblutzuckerwerte
Geringe Reduktion
Starke Reduktion
Postprandiale Hyperglykämie
Ausgeprägte Reduktion nach Mahlzeiten, vor denen das Medikament verabreicht wurde
Geringe Reduktion
Nüchterninsulinsekretion
Geringe Stimulation
Starke Stimulation
Glucaconsekretion
Reduktion
Reduktion
Magenentleerung
Verzögerung
Vorübergehende Verzögerung (Tachyphylaxie)
Gewichtsreduktion
Variabel, im Mittel 2 – 4 kg
Variabel, im Mittel 2 – 4 kg
Blutdruck
Reduktion
Reduktion
Herzfrequenz
Anstieg bei Medikamentenexposition (Tagesrhythmus)
Anstieg (dauerhaft)
Das GLP-1-Analogon Semaglutid
Mit Semaglutid (Novo Nordisk) wurde ein neues, lang wirkendes GLP-1-Analogon entwickelt.
Aktuelle Ergebnisse des Phase-3-Programms (SUSTAIN: Semaglutide Unabated Sustainability
in Treatment of Type 2 Diabetes) belegen die ausgeprägten Blutzucker- und Gewichts-
senkenden Effekte von Semaglutid bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus bei einem
mit anderen langwirksamen GLP-1 RA vergleichbaren Verträglichkeitsprofil. Zudem konnte
in der SUSTAIN-6-Studie gezeigt werden, dass Semaglutid bei Patienten mit Typ-2-Diabetes
und besonders hohem kardiovaskulärem Risiko zusätzlich zur Senkung des Blutzuckerspiegels
auch die Rate kardiovaskulärer Ereignisse signifikant verringern konnte, allerdings
wurde das Risiko für eine Retinopathie bzw. für Komplikationen einer Retinopathie
im Vergleich zu Placebo erhöht [1 ]
[7 ].
Schwerpunkt des vorliegenden Übersichtsartikels sollen die pharmakokinetischen und
pharmakodynamischen Eigenschaften von Semaglutid sein.
Molekülstruktur von Semaglutid
Strukturell ist Semaglutid eng mit Liraglutid verwandt. Es ist dem menschlichen GLP-1-(7 – 37)
mit einer Aminosäuresequenz-Homologie von 94 % sehr ähnlich [8 ] und unterscheidet sich von der Muttersubstanz durch folgende Molekülmodifikationen
([Abb. 1 ]):
Abb. 1 Molekulare Struktur von Semaglutid.
Substitution der Aminosäure Alanin in Position 8 durch die synthetische Aminosäure
Alpha-Amino-Iso-Buttersäure, die Semaglutid vor dem Abbau durch DPP-4 schützt
Acylierung des Peptid-Grundgerüsts mit einer 18-gliedrigen Dicarbonsäure am Lysin
in Position 26 über einen synthetischen Spacer. Dadurch bindet sich das Molekül stark
an Albumin, was die renale Clearance verringert und die Halbwertszeit verlängert [8 ]
[9 ].
Substitution der Aminosäure Lysin in Position 34 durch Arginin verhindert die Bindung
der C18-Dicarbonsäure an der falschen Stelle.
Wirkungen von Semaglutid
Semaglutid ist ein Inkretinmimetikum, das an GLP-1-Rezeptoren bindet und dosisabhängig
insulinotrop wirkt. Im Vergleich zu Liraglutid hat es in vitro eine ähnlich gute Affinität
zu GLP-1-Rezeptoren, jedoch auch eine hohe Affinität zu Albumin, was zu einer Reservoirbildung
in Form von albumingebundenem Semaglutid führt und so die Verweildauer im Organismus
verlängert [5 ].
Pharmakokinetik von Semaglutid
Die pharmakokinetischen Untersuchungen mit Semaglutid bei Probanden und bei Patienten
mit Diabetes mellitus Typ 2 zeigen, dass der GLP-1-Rezeptoragonist nach subkutaner
Gabe etwa 24 – 36 h bis zum Erreichen der höchsten Konzentration benötigt. Aufgrund
seiner hohen Bindung an Plasmaalbumin wird über lange Zeit eine hohe Plasmakonzentration
aufrechterhalten. Die Plasmahalbwertszeit liegt zwischen 165 und 200 Stunden. Dies
ermöglicht eine einmal wöchentliche Gabe [10 ]
[11 ]
[12 ] ([Abb. 2 ]).
Abb. 2 Mittlere Plasmakonzentration von Semaglutid im Steady-State bei Patient mit Diabetes
mellitus Typ 2, die wiederholt Semaglutid einmal wöchentlich injiziert hatten. Verändert
nach [8 ].
Semaglutid wird stark metabolisiert und die inaktiven Metaboliten werden renal und
über den Faeces eliminiert. Im Urin findet sich dagegen nur wenig unverändertes Semaglutid
[12 ].
Dosisfindungsstudie bei Probanden
Bei gesunden Männern führte Semaglutid, in steigenden Einzeldosen verabreicht [10 ], zu einer signifikanten Senkung des Nüchternblutzuckers (p = 0,013), einer Steigerung
der Nüchterninsulinkonzentrationen (p < 0,001) und einer Senkung der Nüchternglucagonkonzentrationen
(p = 0,04) an Tag 2 nach s. c. Injektion. Mit visuellen Analogskalen wurden ein reduziertes
Hungergefühl und ein vermehrtes Sättigungsgefühl nachgewiesen [10 ].
Wirkung auf Appetit und Energiezufuhr, Glucose- und Fettstoffwechsel bei Probanden
In einer randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Crossover-Studie über
zweimal zwölf Wochen mit 30 Männern und Frauen, jeweils mit einem Körpermassenindex
(BMI) zwischen 30 und 45 kg/m² und einem HbA1c unter 6,5 %, aßen die Probanden nach Behandlung mit Semaglutid im Vergleich zu Placebo
weniger. Ein Nüchtern-Appetit-Score (visuelle Analogskala) zeigte einen durch Semaglutid
signifikant verminderten Appetit im Vergleich zu Placebo (p = 0,0023). Nach den Ergebnissen
des „Control of Eating Questionnaire“ hatten die Semaglutidprobanden weniger Hunger
und weniger Verlangen nach Nahrung. Sie konnten ihr Essverhalten besser kontrollieren.
Unter Semaglutid nahmen die Probanden um 5,0 ± 2,4 kg Körpergewicht ab, unter Placebo
um 1,0 ± 2,4 kg zu [13 ].
Nach zwölf Wochen Behandlung waren Nüchternblutglucose- und Glucagonkonzentration
unter Semaglutidtherapie signifikant niedriger als unter Placebo, während die Nüchternkonzentrationen
von Insulin und C-Peptid signifikant höher waren. Nach einem Standardfrühstück stiegen
bei Semaglutidbehandlung die postprandialen Glucose-, Insulin- und C-Peptidwerte signifikant
weniger als unter Placebo.
Die Nüchterntriglycerid- und LDL-Lipoproteinspiegel waren nach zwölf Wochen Behandlung
mit Semaglutid ebenfalls signifikant niedriger als mit Placebo. Nach einem Standardfrühstück
stiegen Triglyceride, LDL-Lipoproteine und Apolipoprotein B48 (vermittelt die Fettabsorption
im Darm) signifikant weniger stark als nach Placebo.
Auswirkungen auf die Magenentleerung wurden nach 12-wöchiger Behandlung anhand der
Paracetamol-Konzentrations-Zeit-Kurve von 0 bis 300 Minuten nach einem Standardfrühstück
gemessen. Sie wurde durch Semaglutid im Vergleich zu Placebo nur in der ersten Stunde
nach dem Standardfrühstück verlangsamt. Insgesamt unterschied sich die postprandiale
Magenentleerung nicht zwischen den beiden Gruppen [14 ]. Die nachlassende Wirkung auf die Magenentleerung beruht vermutlich auf einer Tachyphylaxie,
die bei anhaltend hohen Konzentrationen von GLP-1 beobachtet werden kann [15 ].
Dosisfindungsstudie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
Ein einer multizentrischen randomisierten Phase-2-Studie über zwölf Wochen erhielten
415 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 Semaglutid einmal wöchentlich, entweder
ohne initiale Dosiseskalation (0,1 bis 0,8 mg) oder mit langsamer initialer Dosiseskalation
(Schritte von 0,4 mg bis 0,8 oder 1,6 mg über ein bis zwei Wochen), alternativ Liraglutid
einmal täglich (1,2 oder 1,8 mg) oder Placebo ([Abb. 3 ]). Die Studie wurde für den Vergleich von Semaglutid und Placebo doppelblind und
für den Vergleich mit der aktiven Kontrolle Liraglutid offen durchgeführt. Primärer
Endpunkt war die Änderung im HbA1c im Vergleich zum Ausgangswert. Zu den sekundären Endpunkten gehörten Änderungen im
Körpergewicht sowie die Erhebung von Sicherheits- und Verträglichkeitsparametern [3 ].
Abb. 3 Design der Phase-2-Studie zur Dosisfindung von Semaglutid. Verändert nach [3 ].
Wie [Abb. 4 ] zeigt, senkte Semaglutid den HbA1c dosisabhängig ([Abb. 4a ]). Bis zu 81 % der Patienten erreichten einen HbA1c -Wert unter 7,0 %. Das Körpergewicht sank um bis zu 4,8 kg mit 1,6 mg Semaglutid (mit
initialer Dosiseskalation p < 0,001) im Vergleich zu Placebo ([Abb. 4b ]). Semaglutid verringerte den HbA1c -Wert und das Körpergewicht stärker als Liraglutid 1,2 mg und 1,8 mg [3 ].
Abb. 4 Senkung des HbA1c -Werts A und des Körpergewichts B durch steigende Dosen von Semaglutid sowie durch Liraglutid bei Patienten mit Diabetes
mellitus Typ 2. Verändert nach [3 ].
Unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit und Erbrechen nahmen mit steigender Semaglutiddosis
zu. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leichter Natur und vorübergehend und
besserten sich bei weiterer Dosiseskalation. Es wurden keine starken Hypoglykämien
beobachtet, zu Reaktionen an der Injektionsstelle kam es nur in wenigen Fällen.
Fazit aus der Phase-2-Studie
Aufgrund der Ergebnisse der Dosisfindungsstudien wurde entschieden, Semaglutid in
Phase-3-Studien in Dosierungen von 0,5 und 1,0 mg zu untersuchen und vor Erreichen
der angestrebten Dosis eine langsame Dosiseskalation vorzuschalten (nach vier Wochen
von 0,25 auf 0,5 mg und bei Bedarf von 0,5 mg auf 1,0 mg nach weiteren vier Wochen),
weil sich dies als wirksam erwiesen hatte, Nebenwirkungen zu verhindern und eine höhere
Erhaltungsdosis zu erreichen [3 ].
In der Tat konnte durch die Wahl geeigneter Dosierungen und eines vorsichtigen Dosiseskalationsschemas
in den nachfolgenden Phase-3-Studien eine deutliche Verbesserung in Hinsicht auf „gastrointestinale“
Nebenwirkungen erreicht werden [1 ]
[7 ].
Wirkung von Semaglutid auf die Insulinsekretion bei Patienten mit Diabetes mellitus
Typ 2
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppen-Studie
wurden die Effekte von Semaglutid auf die In-vivo-Insulinsekretion bei Patienten mit
Diabetes mellitus Typ 2 untersucht. Sie erhielten einmal wöchentlich Semaglutid subkutan
bis zu einer maximalen Dosis von 1,0 mg (n = 37) oder Placebo (n = 38) über zwölf
Wochen [16 ].
Die Wirkungen von Semaglutid auf die erste (0 – 10 min) und die zweite Phase (10 – 120 min)
der Insulinsekretion wurden mit einem intravenösen Glucosetoleranztest (25 g Bolus,
i. v. verabreicht über 2 min) untersucht. Die Anstiege von Insulin, aber auch C-Peptid
und kalkulierten Insulinsekretionsraten (Dekonvolution) in beiden Phasen waren nach
zwölf Wochen Behandlung mit Semaglutid im Vergleich zu Placebo signifikant höher (jeweils
p ≤ 0,0002). Die Glucagonsekretion wurde unter Semaglutid signifikant verringert [16 ].
Das Ansprechen der pankreatischen Betazellen auf langsam steigende Blutzuckerkonzentrationen
wurde mit einer abgestuften Glucoseinfusion untersucht. Nach Behandlung mit Semaglutid
nahm die Insulinsekretionsrate im Vergleich zu Placebo signifikant zu, während die
Glucagonkonzentrationen signifikant sanken. Der Verlauf der Parameter, die die Insulinsekretion
abbilden, ähnelte bei Semaglutidtherapie dem von gesunden (unbehandelten) Probanden,
unterschied sich jedoch deutlich von dem der Patienten mit Diabetes, die Placebo erhalten
hatten.
Die Ergebnisse dieser Untersuchung weisen also darauf hin, dass eine zwölfwöchige
Behandlung mit Semaglutid die Insulinsekretion im Vergleich zu Placebo bei Patienten
mit Diabetes mellitus Typ 2 verbessert und dass unter der Therapie normale Muster
(wie bei gesunden Probanden) beobachtet werden können [16 ].
Wechselwirkungen mit Metformin, Warfarin, Atorvastatin, Digoxin und oralen Kontrazeptiva
Bei gesunden Erwachsenen wurden die Effekte einer Semaglutidtherapie auf Pharmakokinetik
von gleichzeitig verabreichtem Metformin, Warfarin, Atorvastatin und Digoxin untersucht.
Der GLP-1-Rezeptoragonist veränderte bei keinem der gleichzeitig verabreichten Medikamente
die pharmakokinetischen Parameter wie die Fläche unter der Serumkonzentrationszeitkurve
oder die maximale Plasmakonzentration signifikant [17 ]. Wird Semaglutid also zusätzlich zu diesen Substanzen gegeben, sind keine Dosisanpassungen
erforderlich.
In einer Crossover-Studie mit 43 postmenopausalen Frauen mit Diabetes mellitus Typ
2 wurden die Wechselwirkungen von Semaglutid mit oralen Kontrazeptiva untersucht.
Die Ergebnisse zeigten, dass Semaglutid die Bioverfügbarkeit von Ethinylestradiol
und Levonorgestrel nicht signifikant verringerte [8 ].
Fazit für die Praxis
Semaglutid ist ein lang wirkender GLP-1-Rezeptoragonist mit einer Halbwertszeit zwischen
165 und 200 Stunden, der einmal wöchentlich subkutan injiziert werden kann. Er zeigt
die typischen Wirkungen eines lang wirkenden GLP-1-Analogons, nämlich Stimulation
der Insulinsekretion und Hemmung der Glucagonfreisetzung sowie Hemmung von Appetit
und Nahrungsaufnahme, was zu einer nennenswerten Blutzuckersenkung und einer ausgeprägten
Gewichtsreduktion führt. Die als häufigste unerwünschte Wirkung auftretenden gastrointestinalen
Störungen nehmen im Verlauf der Therapie ab.
Eine Dosisanpassung ist bei gleichzeitiger Gabe von Metformin, Warfarin, Atorvastatin
und Digoxin nicht notwendig. Zudem wird die Bioverfügbarkeit von oralen Kontrazeptiva
nicht signifikant beeinflusst.
Semaglutid ist aufgrund dieser Eigenschaften ein viel versprechendes neues Diabetesmedikament.
Ergebnisse der klinischen Phase-3-Studien einschließlich einer kardiovaskulären „Outcomes“-Studie
werden in einem begleitenden Artikel ausführlicher dargestellt [1 ].
