Vestbo J.
et al.
Single inhaler extrafine triple therapy versus long-acting muscarinic antagonist therapy
for chronic obstructive pulmonary disease (TRINITY): a double-blind, parallel group,
randomised controlled trial.
Lancet 2017;
DOI:
10.1016/S0140-6736(17)30188-5
TRINITY war eine doppelblinde Parallelgruppenstudie, an der 15 Länder teilnahmen.
Einschlusskriterien für die insgesamt 2691 Patienten waren ein Lebensalter > 40 Jahre,
eine FEV1 < 50 %, FEV1/FVC < 70 % und ≥ 1 Exazerbation im Jahr vor der Randomisierung. Die Behandlung erfolgte
über 52 Wochen in 3 Gruppen:
-
Tiotropium (n = 1076),
-
Beclometason/Formoterol/Glykopyrronium
(n = 1077;1 Inhalator, Fix-Triple),
-
Beclometason/Formoterol und Tiotropium
(n = 537; 2 Inhalatoren, Open-Triple).
Die Compliance lag in allen Behandlungsgruppen über 94 %. Die durchschnittliche Behandlungsdauer
betrug 365 Tage. Im Tiotropium-Arm kamen Therapieabbrüche häufiger vor (15 % vs. 9 %
vs. 8 %). Mittelschwere und schwere Exazerbationen waren in beiden Triple-Gruppen
seltener als bei der Monotherapie. Verglichen mit Tiotropium reduzierte Fix-Triple
die Exazerbationsrate um 20 % (Relatives Risiko RR 0,80; 95 %-Konfidenzintervall KI
0,69 – 0,92; p = 0,0025). Zwischen den Kombinationsarmen bestand kein signifikanter
Unterschied. Fix- und Open-Triple verlängerten darüber hinaus die Zeit bis zur ersten
Exazerbation (Hazard Ratio 0,70; 95 %-KI 0,52 – 0,95; p = 0,0208). In Woche 52 betrug
die Prä-Dosis-FEV1 0,082 L (Fix-Triple), 0,085 L (Open-Triple) und 0,021 L (Tiotropium).
Die Kombinationstherapien waren Tiotropium während der gesamten Behandlungsperiode
zu allen Messzeitpunkten überlegen. Die Ansprechraten (Verbesserung um ≥ 100 ml) von
Fix- und Open-Triple in Woche 26 und 52 waren vergleichbar, aber höher als die von
Tiotropium. Dies schlug sich im SGRQ (Saint Georg Respiratory Questionnaire) mit deutlicheren
Verbesserungen nieder. In der Tiotropium-Gruppe benötigten die Patienten häufiger
die Rescue-Medikation Salbutamol. Dies galt für die Anzahl der Hübe und der Verwendungstage.
Komplikationen waren insgesamt selten und überwiegend leicht bis mittelschwer. An
einer Pneumonie erkrankten 1 % (Tiotropium), 2 % (Fix-Triple) und 2 % (Open-Triple).
In jeder Gruppe traten bei 1 % ischämisch induzierte Herzprobleme auf. Therapieassoziierte
Nebenwirkungen lagen zwischen < 1 % und 2 %. Dabei handelte es sich um Mundtrockenheit,
Muskelkrämpfe, Heiserkeit und orale Candidiasitiden. In der Tiotropium-Gruppe wurde
1 Angina pectoris auf die Medikation zurückgeführt.
Die extrafeine Fix-Triple-Therapie war Tiotropium überlegen und der Open-Triple-Anwendung
nicht unterlegen. Besonders profitierten Patienten mit häufigen Exazerbationen und
die Subgruppe mit Eosinophilie, in der das Exazerbationsrisiko um 30 % geringer war.
Die Eosinophilie sagte die Ansprechwahrscheinlichkeit voraus. Die Autoren stellten
die verstärkte Effektivität der Kombinationsbehandlungen bereits bei einem Wert von
2 % Eosinophilen im peripheren Blut fest.
Dr. med. Susanne Krome, Melle
Die TRINITY-Studie läutet das Zeitalter der inhalativen Fix-Triple-Therapie in der
Behandlung der COPD ein. Auf den ersten Blick scheinen die Ergebnisse durchaus trivial,
bei genauerer Betrachtung werfen sie jedoch Fragen für die Wissenschaft und den klinischen
Alltag auf. Unter Berücksichtigung anderer rezenter Studienergebnisse (z. B. FLAME-Studie)
ist zunächst darauf zu verweisen, dass die Überlegenheit einer LAMA-LABA-ICS-Kombination
gegenüber einer reinen LAMA-LABA-Kombination durch das vorliegende Studienkonzept
nicht beantwortet wurde. Die Überlegenheit in der Reduktion von Exazerbationen durch
die Triple-Therapie gegenüber einer LAMA-Monotherapie könnte „lediglich“ ein Effekt
der verstärkten Bronchodilatation sein, ein additiver Effekt einer ICS-Therapie ist
weder ein- noch auszuschließen. Dies ist insofern von Bedeutung, da GOLD 2017 im Vergleich
zu den vorangegangenen Jahren wesentlich restriktiver in der Nutzung gegenüber ICS
auftritt. Darüber hinaus ist darauf zu verweisen, dass TRINITY eine zweimal tägliche
Inhalationstherapie mit Glykopyrronium als Teil einer Fixkombination (LAMA/LABA und
LAMA/LABA/ICS) in einem Inhalator verwendete. Die Grundlage dieses Behandlungskonzeptes
ist konsistent mit der pharmakologischen Halbwertszeit von Glykopyrronium. Dies steht
jedoch in einem scheinbaren Widerspruch zur derzeit geläufigen Verwendung der Fixkombination
von Glykopyrronium mit Indacaterol in einmal täglicher Applikationsform.
Aus rein klinischer Sicht könnte die zukünftige inhalative Fix-Triple-Kombination
das Therapieregime vereinfachen, die Anzahl an erforderlichen Inhalatoren auf eine
Basistherapie und eine Bedarfsmedikation reduzieren und damit potentiell die Therapietreue
der Patienten erhöhen. Die Gefahr, die sich jedoch hinter einer inhalativen „Maximaltherapie“
verbirgt, ist eine unkritische Verordnung, ungeachtet vom klinischen Phänotyp. Obwohl
die Autoren der Arbeit sehr gezielt nur Patienten mit mittel-schwergradiger COPD und
Exazerbationsanamnese eingeschlossen haben, zeigen Daten aus der klinischen Praxis,
dass bereits heute die überwiegende Mehrzahl dieser Patienten eine inhalative Triple-Therapie
in unterschiedlichen Kombinationsvarianten erhalten (LAMA/LABA + Mono-ICS, LABA/ICS + Mono-LAMA).
Die Verfügbarkeit einer fixen Triple-Therapie könnte dieses Problem noch weiter verstärken
bzw. zu noch mehr Ratlosigkeit und Polypharmazie in der Primärversorgung von betroffenen
Patienten führen. Somit warten wir nicht nur auf weitere Forschungsergebnisse, um
die so oft geforderte individualisierte COPD-Therapie zu untermauern, sondern auch
auf praxis-relevante Empfehlungen wissenschaftlicher Gesellschaften und/oder Gesundheitsbehörden,
die verschreibenden Ärztinnen und Ärzten tatsächlich einen Pfad aufzeichnen wie, wann,
wie oft und welche Inhalationstherapie denn jetzt bei COPD zu Beginn der Erkrankung
und bei Progress empfohlen werden kann.
PD Dr. Arschang Valipour, Wien
