Mütterliche Thrombophilie und wiederholte Fehlgeburten – gibt es eine evidenzbasierte Indikation für Heparin als Rezidivprophylaxe?

Zusammenfassung

Hintergrund Wiederholte Fehlgeburten, auch wiederholte Spontanaborte (WSA) genannt, werden von 1 – 5% der Paare erlebt und weisen eine multifaktorielle Genese auf. Erworbene und angeborene Thrombophilien werden als hämostaseologische Risikofaktoren in der Pathogenese diskutiert.

Methode Die Übersichtsarbeit basiert auf einer selektiven Literaturrecherche in PubMed. Auf die aktuelle Evidenzlage zu WSA beim Antiphospholipidsyndrom und den hereditären Thrombophilien wird besonders hingewiesen.

Ergebnisse Das Antiphospholipidsyndrom (APS) ist eine erworbene, autoimmun-vermittelte Thrombophilie, bei der wiederholte Fehlgeburten zu den klinischen Klassifikationskriterien gehören. Von den serologischen Kriterien hat sich der Nachweis des Lupusantikoagulans als wichtigster Risikofaktor für die Entwicklung von Schwangerschaftskomplikationen herauskristallisiert. Der kombinierte Einsatz von niedrigdosiertem ASS mit Heparin zeigte einen deutlichen Vorteil hinsichtlich des Schwangerschaftsausgangs bei APS-bedingten Fehlgeburten. Bei einigen angeborenen Thrombophilien besteht auch eine erhöhte Risikoassoziation mit der Entstehung von WSA, wenn auch geringer als beim APS. Der Analogschluss zum Antiphospholipidsyndrom bezüglich des Einsatzes von Heparin zur Abortprophylaxe wird durch die aktuellen Analysen nicht hinreichend unterstützt. Daten zu seltenen, kombinierten bzw. homozygoten Thrombophilien bez. Fehlgeburten sind unzureichend.

Schlussfolgerung Anders als beim Antiphospholipidsyndrom stellen wiederholte Spontanaborte für sich bei mütterlicher hereditärer Thrombophilie nach aktueller Studienlage keine Indikation zur prophylaktischen Heparingabe in einer Folgeschwangerschaft dar. Unabhängig davon bestimmt das maternale Risiko für thromboembolische Ereignisse die Indikation für eine Thromboseprophylaxe in der Schwangerschaft.

Schlüsselwörter

Abort - Präeklampsie - Schwangerschaft

Wiederholte Fehlgeburten

Fehlgeburten stellen weltweit die häufigste Schwangerschaftskomplikation dar und werden als spontaner Schwangerschaftsverlust vor 24 vollendeten Schwangerschaftswochen (SSW) definiert [1]. Von den klinisch nachgewiesenen Schwangerschaften enden ca. 15% mit einem Abort. Es wird geschätzt, dass fast jede 2. Frau während ihrer reproduktionsfähigen Lebensphase mindestens eine Fehlgeburt erleidet. Wiederholte Fehlgeburten (WSA) werden von ca. 1 – 5% der Paare berichtet [2]. Die Zahlen variieren je nach hierfür angewandten diagnostischen Kriterien für WSA: während die WHO-Definition 3 und mehr konsekutive Fehlgeburten vor 20 vollendeten SSW vorsieht [1], gehen die amerikanischen Leitlinien nach 2 Aborten von intrauterin gesicherten Schwangerschaften von WSA aus [3]. Die wiederholten Fehlgeburten weisen eine multifaktorielle Pathogenese auf, die oft unaufgeklärt bleibt [4], was sowohl für die Betroffenen als auch für die betreuenden Ärzten eine klinische Herausforderung darstellt.

Thrombophilien werden neben morphologischen, hormonellen und genetischen Ursachen als hämostaseologische Risikofaktoren für WSA diskutiert. Darunter versteht man eine Gruppe von genetisch determinierten bzw. erworbenen Störungen der Hämostase, die mit einer erhöhten Neigung für venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) einhergehen. Als schwerwiegende, erworbene Thrombophilie gilt vor allem das Antiphospholipidsyndrom.

In diesem Übersichtsartikel soll der spezielle Fokus auf die aktuelle Literaturlage zu WSA beim Antiphospholipidsyndrom und den hereditären Thrombophilien inklusive diagnostischen und therapeutischen Empfehlungen in der deutschen und internationalen Literatur gelegt werden.

Schwangerschaftskomplikationen beim Antiphospholipidsyndrom

Das Antiphospholipidsyndrom (APS) ist eine Autoantikörper-vermittelte, erworbene Thrombophilie unklarer Ätiologie. Der persistierende Nachweis von mittel- bis hochtitrigen Autoantikörpern gegen anionische Phospholipide wie Cardiolipin und β2-Glykoprotein-1 bzw. ein positives Lupusantikoagulans (LA) gehören zu den serologischen Kriterien eines APS. Dabei ist von Relevanz, dass die Titer 2-malig im Abstand von mindestens 12 Wochen eindeutig positiv sein müssen, denn z. B. Infekte, Verletzungen etc. können vorübergehend falsch positive Antikörperwerte induzieren. Das Lupusantikoagulans kann unter bereits eingeleiteter Therapie mit Heparinen, Vitamin-K-Antagonisten oder den neuen oralen Antikoagulanzien falsch positiv sein [5].

Zur Diagnosestellung muss entsprechend den Sydney-Kriterien von 2006 zusätzlich mindestens 1 klinisches Kriterium erfüllt sein, darunter fallen thromboembolische Ereignisse sowie definierte Schwangerschaftskomplikationen ([Tab. 1]) [6]. Beim Vorliegen aller 3 serologischen APS-Kriterien (Cardiolipin- und β2-Glykoprotein-1-Antikörper sowie LA) spricht man von einer sog. „Triple-Positivität“. Diese Patientinnen weisen das höchste Risikoprofil für die Entwicklung von klinischen APS-Manifestationen auf. Die Autoantikörper können zwar selten auch im Rahmen anderer Autoimmunerkrankungen nachgewiesen werden, meistens finden sich diese jedoch bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE), was dann als assoziiertes oder sekundäres APS bezeichnet wird. Ohne zugrunde liegende Kollagenose spricht man von einem primären APS. Die Angaben zum Verhältnis von primärem zu assoziiertem APS divergieren sehr, je nach Stringenz der Diagnosestellung findet sich bei bis zu 40% der APS-Patienten auch das klinische Bild eines SLE [7].

Tab. 1 Klasssifikationskriterien für das Antiphospholipidsyndrom (nach [6]).

Für die Diagnosestellung APS müssen mindestens 1 klinisches und 1 laborchemisches Kriterium erfüllt sein.

klinische Kriterien

≥ 1 venöse oder arterielle Thrombose(n) 1 oder 2 unerklärte Fehlgeburten bei morphologisch unauffälligen Feten > 10 SSW ≥ 3 Aborte < 10. SSW ≥ 1 später Abort bzw. Frühgeburt < 34. SSW aufgrund einer Plazentainsuffizienz oder Präeklampsie

Laborkriterien (2-maliger Nachweis im Abstand von mind. 12 Wochen)

Anti-Cardiolipin-AK (IgM, IgG) mittlere bis hohe Titer Anti-β2-Glykoprotein-1-AK (IgM, IgG) hohe Titer Lupusantikoagulans

Unabhängig von VTE-Manifestationen berichten bis zu 90% der unbehandelten APS-Patientinnen in deren geburtshilflicher Anamnese von Fehlgeburten. [7], [8]. Außerdem scheinen insbesondere Fehlgeburten in der 2. Schwangerschaftshälfte sowie eine schwere Präeklampsie mit APS in enger Verbindung zu stehen [9], [10]. Neben wiederholten Fehlgeburten treten beim APS eine Reihe von weiteren Schwangerschaftskomplikationen auf, die durch eine gestörte Plazentaentwicklung und daraus folgende funktionelle Plazentainsuffizienz charakterisiert sind. Das sind vor allem Spätaborte und intrauteriner Fruchttod, intrauterine Wachstumsrestriktion des Feten (IUWR), Präeklampsie und vorzeitige Plazentalösung. Die Häufigkeit dieser Schwangerschaftskomplikationen beim APS lässt sich aufgrund differenter Klassifikationskriterien, Studiendesigns bzw. untersuchten Populationen nur schwer abschätzen.

Umgekehrt können bei ca. 6% der Frauen mit diesen Schwangerschaftskomplikationen Antiphospholipid-Antikörper bzw. LA nachgewiesen werden [11]. Dabei hat sich der Nachweis des Lupusantikoagulans als wichtigster Risikofaktor herauskristallisiert [12], [13]. Folgende Faktoren für Hochrisikoschwangerschaften konnten darüber hinaus identifiziert werden:

• vorausgegangene VTE bzw. Schwangerschaftskomplikationen in einer vorherigen Schwangerschaft (OR 12,7),

• Triple-Positivität (OR 9,2) oder

• ein assoziiertes APS bei einem klinisch manifesten SLE (OR 6,9) [13].

Pathophysiologisch scheinen beim APS im Falle von Schwangerschaftskomplikationen vasookklusive Prozesse zugrunde zu liegen, die u. a. zu Makro- und Mikrothrombosen im plazentaren Stromgebiet führen. Darüber hinaus spielen aber auch weitere Mechanismen eine pathophysiologische Rolle, insbesondere die Störung der Trophoblastdifferenzierung und -invasion mit Beeinträchtigung der uteroplazentaren Entwicklung [14]. Aktuelle Hypothesen zur Pathogenese von APS-bedingten Schwangerschaftskomplikationen werden in [Tab. 2] zusammengefasst (nach [15]).

Tab. 2 Relevante pathogenetische Mechanismen bei APS-bedingten Schwangerschaftskomplikationen (Synopse nach [15]).

TLR 4: Toll-like Rezeptor 4; TNFα: Tumornekrosefaktor α; NF-κB: Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells; IL1-β: Interleukin 1 β; β-hCG: β-Humanes Choriongonadotropin; VEGF: Vascular endothelial Growth Factor

prokoagulatorische Effekte

Aktivierung der plasmatischen Gerinnung (z. B. Faktor X, Prothrombin) erhöhte Sekretion von Tissue Factor via TLR 4 in aktivierten Endothelzellen und Monozyten Aktivierung von Thrombozyten (Exprimierung von Glykoprotein IIb–IIIa; erhöhte Thromboxan-A2-Sekretion) Inhibierung der Protein-C-Aktivität und der Fibrinolyse Zerstörung des antikoagulatorischen Annexin-A5-Schutzschildes von Trophoblast- und Endometriumendothel

inflammatorische Effekte

Komplementaktivierung und -ablagerungen in der Plazenta TNFα-Sekretion über NF-κB-Aktivierung in Monozyten Inflammasom-Aktivierung und Sekretion von IL1-β

direkte Effekte auf die Plazenta

Hemmung der Trophoblastdifferenzierung und -invasion (reduzierte β-hCG-Sekretion) Induktion von Apoptose der Trophoblastzellen Hemmung der Endometrium-Angiogenese (VEGF-Reduktion)

Therapeutisch sind verschiedene Konzepte hinsichtlich des Schwangerschaftsausgangs evaluiert und im Rahmen einer Metaanalyse gegenübergestellt worden. Die Gabe von Glukokortikoiden und intravenösen Immunglobulinen (IVIG) führte zu keinem signifikanten Vorteil bezüglich der Lebendgeburtenrate. Allein der kombinierte Einsatz von niedrigdosierter Acetylsalicylsäure (ASS, 75 – 100 mg/Tag) mit Heparin in prophylaktischer Dosis zeigte einen Vorteil hinsichtlich des Schwangerschaftsausgangs bei APS-bedingten Fehlgeburten [16]. Eine weitere Metaanalyse bestätigte 2010 den Vorteil der Kombinationstherapie gegenüber ASS als Monotherapie [17]. Allerdings stammen die meisten Daten aus Beobachtungsstudien und es gibt keine direkt vergleichende Studie zwischen Heparin versus ASS. Die Gabe von ASS bereits vor der Konzeption wurde in einigen Fallserien zur Abortprophylaxe erfolgreich eingesetzt [18], weshalb Experten-Guidelines dies in ihren Empfehlungen aufgenommen haben [19]. Bei Eintritt der Schwangerschaft wird dann zusätzlich vorzugsweise niedermolekulares Heparin (NMH) gegeben. Dies bietet einige Vorteile gegenüber unfraktioniertem Heparin, wie sichere Wirkspiegel und seltenere Applikationen aufgrund längerer Halbwertszeiten sowie ein geringeres Risiko für die Entwicklung einer heparininduzierten Thrombopenie Typ II. Allerdings ist bei NMH eine besondere Beachtung bei eingeschränkter Nierenfunktion angezeigt.

In diesem Zusammenhang werden ASS und Heparin potenzielle Wirkungen über die Gerinnung hinaus zugesprochen, wie z. B. Inhibierung des Komplementsystems oder Förderung der Plazentaentwicklung [20], [21].

Insbesondere APS-Patientinnen mit einer Triple-Positivität (s. o.) in Kombination mit vorausgegangener VTE in der Vorgeschichte profitieren möglicherweise von zusätzlichen Behandlungsstrategien in Kombination mit ASS und Heparin [22]. Zu dieser Schlussfolgerung kommt eine retrospektive Analyse von 176 schwangeren APS-Patientinnen, wobei darunter nur 13 Schwangere weitere Therapien erhielten. Es ist offen, welche dieser Zusatztherapien bzw. Kombinationen eine Wirksamkeit in dem Setting zeigen. Am häufigsten wurde zusätzlich IVIG eingesetzt.

Bei Schwangeren mit einem SLE und assoziiertem APS wird zusätzlich zu der Kombination von niedrigdosiertem ASS und NMH der Einsatz von Hydroxychloroquin empfohlen. Für das primäre APS fehlen hierzu aussagekräftige Daten, dennoch wird der zusätzliche Einsatz von Hydroxychloroquin bei weiteren Fehlgeburten trotz einer Kombinationstherapie mit ASS und NMH empfohlen [23].

Die Rolle der direkten oralen Antikoagulanzien als Therapieoption bei APS ist noch nicht ausreichend geklärt [24]. Ihre Anwendung in der Schwangerschaft ist darüber hinaus kontraindiziert.

Schließlich stellt die Schwangerschaft von APS-Patientinnen eine Hochrisikosituation für Mutter und Fetus dar. Dies erfordert unabhängig von den medikamentösen Maßnahmen engmaschige Kontrollen und eine interdisziplinäre Zusammenarbeit mit spezialisierten Kollegen der Geburtshilfe/Gynäkologie, Rheumatologie und Hämostaseologie [19].

Hereditäre Thrombophilie und wiederholte Fehlgeburten

Eine Vielzahl von genetischen Dispositionen meist autosomal-dominant vererbt wurden als Risikofaktoren für die Entwicklung von VTE identifiziert. Zu diesen angeborenen Thrombophilien zählen der Inhibitorenmangel (Antithrombin-, Protein-C- und Protein-S-Mangel), die aktivierte Protein-C-Resistenz auf Basis einer Faktor-V-Mutation Typ Leiden sowie die Prothrombinmutation G20210A. Ein wesentlich geringeres VTE-Risiko wird Mutationen von Fibrinolysefaktoren (t-PA, PAI-1 und der Faktor VII spaltenden Protease/FSAP) sowie einer durch MTHFR-Mutation C677T assoziierten Hyperhomozysteinämie zugeschrieben. [Abb. 1] zeigt schematisch einige mit hereditärer Thrombophilie assoziierten Risikofaktoren mit Relevanz für die Gerinnungskaskade (nach [25]).

Abb. 1 Plasmatische Gerinnung, Fibrinolyse und Thrombophilie (modifiziert nach [25]). Die Aktivierung der Gerinnungskaskade über das extrinsische oder intrinsische System mündet in eine Faktor-X-Aktivierung. Dies führt zur Spaltung von Faktor II (Prothrombin) und damit zur Entstehung von Thrombin. Antithrombin und Protein C/S fungieren hier als inhibitorische Faktoren (grün im Bild). Rot kennzeichnet die häufigsten hereditären Thrombophilieformen. Pinkfarbene Kreise stehen symbolisch für potenzielle thrombophile Wirkmechanismen bei APS (z. B. über Interaktionen der Antikörper mit Faktor X oder Prothrombin; Inhibierung der Fibrinolyse). Darüber hinaus, nicht im Bild dargestellt, spielt die Aktivierung von Endothelzellen und Thrombozyten eine pathogenetische Rolle bei APS. MTHFR C677T: Methyltetrahydrofolatreduktase-Polymorphismus, APC: aktiviertes Protein C, PAI-1: Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1.

Diese Veränderungen treten weltweit in ethnischen Gruppen unterschiedlich häufig auf und bedingen eine unterschiedlich ausgeprägte Thrombogenität. Aufgrund epidemiologischer Studien geht man davon aus, dass bis zu 15% der kaukasischen Bevölkerung eine der genannten Thrombophiliestörungen aufweist, wobei die heterozygote Faktor-V-R506Q-Mutation (auch als Faktor-V-Mutation Typ Leiden/FVL bekannt) mit 5% am häufigsten auftritt. Die heterozygote Prothrombinmutation G20210A (PGM) ist als zweithäufigste Mutation bei ca. 2 – 4% der kaukasischen Bevölkerung nachweisbar [26].

Zwei Metaanalysen von 2003 und 2006 haben Daten aus 31 bzw. 79 meist retrospektiven Case-Control-Studien zu hereditärer Thrombophilie und WSA ausgewertet [27], [28]. Die Analysen zur Assoziation einzelner genetischer Thrombophilien mit WSA insgesamt, WSA im 1. Trimenon und nicht rezidivierende Spätaborte sind in der [Tab. 3] dargestellt und den Antiphospholipid-Antikörpern gegenübergestellt. Unterschiede in der WSA-Definition und in der Studienpopulation (z. B. Schwangerschaftswoche bei Einschluss, Populationsgröße, ethnische Zugehörigkeit) erklären die Heterogenität der Daten. Bei den in der kaukasischen Bevölkerung am häufigsten auftretenden Mutationen FVL (gepoolt für homozygot und heterozygot) und der heterozygoten PGM wird eine Assoziation mit WSA beschrieben. Das Risiko hierfür fällt jedoch geringer aus als für das APS. Eine Metaanalyse von 2010, die nur prospektive Studien berücksichtigt, berechnete die gepoolte Odds Ratio für alle Schwangerschaftsverluste bei Frauen mit FVL (absolutes Risiko 4,2%) gegenüber gesunden Kontrollen (absolutes Risiko 3,2%) mit 1,5 (95%-KI, 1,05 – 2,19) [29]. Bei Patientinnen mit Antithrombin- und Protein-C-Mangel sowie homozygoter MTHFR-677T-Mutation scheint kein erhöhtes WSA-Risiko vorzuliegen.

Tab. 3 Thrombophilie und Abortneigung basierend auf Metaanalysen.

Thrombophilie	WSA gesamt	WSA im 1. Trimenon	nicht wiederholte Aborte im 2. Trimenon	nicht wiederholte späte Aborte
Die Daten entsprechen der Odds Ratio mit 95%-KI. WSA: wiederholte Spontanaborte; späte Aborte = gepoolte Aborte ab 10. [10], 20. [27] bzw. 24. SSW [28]; FVL: Faktor-V-Mutation Typ Leiden; PGM: Prothrombinmutation G20210A; MTHFR: Methyltetrahydrofolatreduktase Mutation C677T; APC-Resistenz: aktives-Protein-C-Resistenz. Anticardiolipin-AK: IgG [13], [28], IgG/IgM [10]. β2-Glykoprotein1-AK: IgG [13], IgG/IgM [10].
Lupusantikoagulans	15,42 (5,90 – 40,38) [13]	k. A.	14,28 (4,72 – 43,20) [28]	2,30 (0,81 – 6,98) [28]	10,59 (1,87 – 59,88) [10]
Anticardiolipin-AK	3,57 (2,26 – 5,65) [13]	5,05 (1,92 – 14,01) [28]	k. A.	3,30 (1,62 – 6,70) [28]	4,29 (1,34 – 13,68) [10]
β2-Glykoprotein1-AK	k. A.	2,12 (0,69 – 6,53) [13]	k. A.	23,46 (1,21 – 455,01) [10]
FVL (homo- und heterozygot)	3,04 (2,16 – 4,3) [27]	1,91 (1,01 – 3,61) [28]	4,12 (1,93 – 8,81) [28]	3,26 (1,82 – 5,83) [27]	2,06 (1,1 – 3,86) [28]
PGM G20210A heterozygot	2,05 (1,18 – 3,54) [27]	2,70 (1,37 – 5,34) [28]	8,6 (2,18 – 33,95) [28]	2,3 (1,09 – 4,87) [27]	2,66 (1,28 – 5,53) [28]
Protein-S-Mangel	14,72 (0,99 – 218,01) [27]	k. A.	k. A.	7,39 (1,28 – 42,83) [27]	20,09 (3,7 – 109,15) [28]
Protein-C-Mangel	1,57 (0,23 – 10,54) [27]	k. A.	k. A.	3,05 (0,24 – 38,51) [27]
Antithrombinmangel	0,88 (0,17 – 4,48) [27]	k. A.	k. A.	7,63 (0,30 – 196,36) [28]
MTHFR homozygot 677 T	0,98 (0,55 – 1,72) [27]	0,96 (0,44 – 1,69) [28]	k. A.	1,31 (0,89 – 1,91) [28]
APC-Resistenz	k. A.	2,60 (1,21 – 5,59) [28]	k. A.	0,98 (0,17 – 5,55) [28]

Es muss vermerkt werden, dass für die deutlich selteneren und hochthrombophilen Konstellationen, wie z. B. homozygote Mutationen (sowohl FVL-Mutation als auch PGM G20210A) oder komplexe, kombinierte hereditäre Thrombophilien aufgrund ihrer Seltenheit kaum Daten verfügbar sind. Die aktuelle Datenlage zur Assoziation zwischen späten Fehlgeburten (ab der 24. SSW) und das Vorliegen eines Antithrombin- oder Protein-C-Mangels ist ebenfalls unzureichend.

Zusätzlich zur Abortneigung wird auch ein Zusammenhang zwischen hereditärer Thrombophilie und anderen plazentaassoziierten Schwangerschaftskomplikationen diskutiert [29], [30]. [Tab. 4] gibt einen Überblick über die verfügbaren Daten dazu.

Tab. 4 Thrombophilie und Plazenta-assoziierte Schwangerschaftskomplikationen basierend auf Metaanalysen.

Thrombophilie	Präeklampsie		vorzeitige Plazentaablösung		Wachstumsretardierung
Die Daten entsprechen der Odds Ratio mit 95%-KI. FVL: Faktor-V-Mutation Typ Leiden; PGM: Prothrombinmutation G20210A; MTHFR: Methyltetrahydrofolatreduktase-Mutation C677T; APC-Resistenz: aktives-Protein-C-Resistenz. Anticardiolipin-AK: IgG/IgM [10], nicht präzisiert [28]. k. A.: keine Angaben; * gepoolte Daten für homozygot und heterozygot
Lupusantikoagulans	1,45 (0,70 – 4,61) [28]	2,34 (1,18 – 4,64) [10]	0,26 (0,01 – 4,56) [10]		4,65 (1,29 – 16,71) [10]
Anticardiolipin-AK	2,73 (1,65 – 4,51) [28]	1,52 (1,05 – 2,20) [10]	1,42 (0,42 – 4,77) [28]	1,30 (0,35 – 4,78) [10]	6,91 (2,70 – 17,68) [28]	1,97 (0,19 – 19,96) [10]
Anti-β2 GP1 IgG/IgM-AK	19,14 (6,34 – 57,77) [10]		2,64 (0,14 – 50,63) [10]		20,03 (4,59 – 87,43) [10]
FVL (homozygot)	1,87 (0,44 – 7,88) [28]	1,23 (0,89 – 1,70)* [29]	8,43 (0,41 – 171,20) [28]	1,85 (0,92 – 3,70)* [29]	4,64 (0,19 – 115,68) [28]	1,00 (0,80 – 1,25)* [29]
FVL (heterozygot)	2,19 (1,46 – 3,27) [28]	1,23 (0,89 – 1,70)* [29]	4,70 (1,13 – 19,59) [28]	1,85 (0,92 – 3,70)* [29]	2,68 (0,59 – 12,13) [28]	1,00 (0,80 – 1,25)* [29]
PGM G20210A heterozygot	2,54 (1,52 – 4,23) [28]	1,25 (0,79 – 1,99) [29]	7,71 (3,01 – 19,76) [28]	2,02 (0,81 – 5,02) [29]	2,92 (0,62 – 13,70) [28]	1,25 (0,92 – 1,70) [29]
Protein-C-Mangel	5,15 (0,26 – 102,22) [28]		5,93 (0,23 – 151,58) [28]		k. A.
Protein-S-Mangel	2,83 (0,76 – 10,57) [28]		2,11 (0,47 – 9,34) [28]		k. A.
Antithrombinmangel	3,89 (0,16 – 97,19) [28]		1,08 (0,06 – 18,12) [28]		k. A.
MTHFR homozygot 677 T	1,37 (1,07 – 1,76) [28]		1,47 (0,40 – 5,35) [28]		1,24 (0,84 – 1,82) [28]
APC-Resistenz	k. A.		2,60 (1,21 – 5,59) [28]		0,98 (0,17 – 5,55) [28]

Erste Untersuchungen zur prophylaktischen Heparinisierung von Frauen mit hereditärer Thrombophilie und WSA sahen hinsichtlich Lebendgeburtenrate vielversprechend aus. Diese überwiegend aus Beobachtungsstudien stammenden Ergebnisse ließen sich durch prospektiv durchgeführte, randomisiert-kontrollierte Studien in jüngerer Vergangenheit nicht bestätigen. Eine Zusammenfassung der verfügbaren Daten aus den randomisiert-kontrollierten Studien wurde kürzlich in einer Metaanalyse berichtet [31]. Skeith et al. haben dabei innerhalb von 8 prospektiven, randomisiert-kontrollierten und zum Teil placebokontrollierten Studien gepoolt 483 schwangere Patientinnen mit unterschiedlichen hereditären Thrombophilien analysiert. Weder im Falle von späten Fehlgeburten (definiert als > 10. SSW, Evidenzgrad 1b) noch bei rezidivierenden, frühen Fehlgeburten (definiert als > 2 Fehlgeburten vor der 10. SSW, Evidenzgrad 2b) zeigte sich ein Unterschied hinsichtlich einer Reduktion der Aborte durch den Einsatz von NMH. Auch diese Metaanalyse hat einige Schwächen, insbesondere durch die Heterogenität der Studien im Design, durch uneinheitliche WSA-Definitionen bzw. Unterscheidung zwischen frühen und späten Fehlgeburten. Einige Studien untersuchten ASS im Kontrollarm, wodurch diese Medikation als Confounder nicht auszuschließen ist. Auch in dieser Untersuchung sind seltene, homozygote bzw. kombinierte Genvarianten unterrepräsentiert. Weitere prospektive, randomisiert-kontrollierte Studien, wie z. B. die bereits laufende ALIFE2-Studie [32], werden erwartet, um die Evidenz der Datenlage zu sichern und offene Fragen zu klären.

Vergleichbar sehen die Ergebnisse bei rezidivierenden plazentaassoziierten Komplikationen und prophylaktischer Gabe von Heparin in einer 2016 publizierten Metaanalyse aus. Die Auswertung von insgesamt 401 Patientinnen mit genetisch bedingter Thrombophilie konnte generell keinen Vorteil einer Gabe von NMH feststellen [33]. Allein die Subgruppenanalyse zur vorzeitigen Plazentaablösung zeigte einen Vorteil durch den prophylaktischen Einsatz von NMH. Dabei besteht ebenfalls eine große Heterogenität der Kohorten insbesondere zwischen Single-Center- und multizentrischen Studien.

Bei Patientinnen mit vorangegangener Präeklampsie oder Feten mit intrauteriner Wachstumsretardierung besteht dagegen eindeutig eine Empfehlung zur Gabe von ASS, unabhängig von einer zugrunde liegenden Thrombophilie [34]. Gemäß neueren Daten reduziert sich das Risiko einer Präeklampsie durch einen möglichst frühen Beginn der ASS-Einnahme (vor der 16. Schwangerschaftswoche) und mit Einsatz einer ASS-Dosierung von mindestens 100 mg/d [35]. Die Gabe von ASS kann aber nicht generell zur Abortprophylaxe empfohlen werden [36]. Inwieweit eine dosisabhängige ASS-Wirkung auch bei Frauen mit gesichertem APS eine Rolle spielt, muss in zukünftigen Studien untersucht werden.

Nationale und internationale Leitlinien zur Diagnostik und Abortprophylaxe bei WSA und mütterlicher Thrombophilie

Entsprechend der kontroversen Datenlage über die letzte Dekade unterscheiden sich die Empfehlungen verschiedener internationaler Leitlinien. Ein Vergleich zwischen der deutschen [37], amerikanischen [38] und britischen [39] Leitlinien, die sich der Diagnostik und Therapie von WSA und Thrombophilie widmen, ist in [Tab. 5] dargestellt. Diese sind als Konsensfindungen durch Expertengruppen im Zeitraum 2011 – 2015 entstanden, die angegebenen Empfehlungsgrade entsprechen der jeweiligen damaligen Datenlage.

Tab. 5 Vergleich der Empfehlungen aktueller deutscher, amerikanischer und britischer Leitlinien für WSA (< 20 SSW) und mütterliche Thrombophilie ohne vorausgegangene VTE.

WSA ohne VTE	deutsche Leitlinie [37]	amerikanische Leitlinie [38]	britische Leitlinie [39]
WSA: wiederholte Spontanaborte; VTE: venöse Thromboembolien; LA: Lupusantikoagulans; AT-Aktivität: Antithrombinaktivität; APC-Resistenz: Anti-Protein-C-Resistenz; FVL: Faktor-V-Mutation Typ Leiden; PGM: Prothrombinmutation G20210A; APS: Antiphospholipidsyndrom; NMH: niedermolekulares Heparin
Screening auf APS (LA, Anticardiolipin-AK IgG und IgM, Anti-β2 GP1-AK IgG und IgM)	ja	ja (Evidenzgrad 1B)	ja (Evidenzgrad D)
Screening auf hereditäre Thrombophilie	AT-Aktivität, APC-Resistenz/ FVL, PGM	nein (Evidenzgrad 2C)	nur bei unklaren Aborten ab 2. Trimenon: FVL, PGM, Protein-S-Mangel (Evidenzgrad D)
medikamentöse Prophylaxe
hereditäre Thrombophilie	nicht außerhalb von klinischen Studien	nein (Evidenzgrad 2C)	NMH bei Aborten ab 2. Trimenon (Evidenzgrad A)
APS	niedrig dosiertes ASS und NMH	niedrig dosiertes ASS und NMH (Evidenzgrad 1B)	niedrig dosiertes ASS und NMH (Evidenzgrad B)

Einig sind sich alle Empfehlungen darin, dass bei WSA und anderen entsprechend der APS-Klassifikationskriterien definierten Schwangerschaftskomplikationen auf Antiphospholipid-Antikörper und LA gescreent werden sollte. Bei gesicherter Diagnose eines APS lautet die Empfehlung auf Gabe von niedrigdosiertem ASS und NMH in prophylaktischer Dosis ab positivem Schwangerschaftstest bis mind. 6 Wochen post partum.

Eine generelle prophylaktische Gabe von NMH bei WSA im 1. Trimenon aufgrund von mütterlicher hereditärer Thrombophilie wird dagegen einhellig abgelehnt. Hinsichtlich der Aborte ab dem 2. Trimenon empfiehlt die britische Leitlinie sowohl eine Abklärung auf hereditäre Thrombophilien als auch den prophylaktischen Einsatz von NMH. Letzterer wird durch die in 2016 publizierte Metaanalyse nicht hinreichend gestützt [31]. Eine Thrombophiliediagnostik zum Zweck der Abortprophylaxe wird gemäß der in Kürze erscheinenden neuen deutschen Leitlinie nicht mehr empfohlen (persönliche Mitteilung, E. Schleußner).

VTE-Prophylaxe bei mütterlicher Thrombophilie in der Schwangerschaft

Aus hämostaseologischer Sicht ist die Schwangerschaft per se ein physiologischer Zustand erhöhter prokoagulatorischer Aktivierung. Das VTE-Risiko bei Schwangeren ist durch die ganze Schwangerschaftsdauer hinweg ca. 5-fach erhöht im Vergleich zu Nichtschwangeren, im Wochenbett sogar ca. 20-fach erhöht [40]. Die Entbindung per Kaiserschnitt erhöht das VTE-Risiko darüber hinaus um den Faktor 2 – 4 im Vergleich zur Spontangeburt [41]. In den Industrieländern macht die Lungenembolie mit 1 bis 1,5/100 000 Geburten die häufigste maternale Todesursache postpartal aus [42]. Ein erhöhtes VTE-Risiko besteht darüber hinaus auch generell bei Hormongaben z. B. im Rahmen einer reproduktionsmedizinischen Behandlung.

Unabhängig von wiederholten Fehlgeburten bzw. anderen Schwangerschaftskomplikationen bestimmt das individuelle maternale VTE-Risiko (Disposition und Exposition) über die Notwendigkeit einer medikamentösen oder nicht medikamentösen Thromboseprophylaxe und somit über die Indikation zur intragravidären Heparingabe. Dabei sind vorausgegangene VTE bzw. eine hierfür positive Familienanamnese, bestimmte Schwangerschaftskomplikationen wie Exsikkose/Hyperemesis, Hospitalisation, assistierte Reproduktion, Übergewicht u. a. wichtige Faktoren für ein erhöhtes VTE-Risiko. Gerade bei den hochthrombophilen Mutationskonstellationen (homozygote FVL-Mutation, Antithrombinmangel, komplexe kombinierte Varianten) wird aufgrund des erhöhten maternalen VTE-Risikos eine intragravidäre Heparingabe nach AWMF-S3-Leitlinie empfohlen [41].

Eine zusammenfassende Entscheidungshilfe für den Einsatz von niedermolekularem Heparin bei schwangeren Patientinnen mit Thrombophilie ist in [Tab. 6] dargestellt.

Tab. 6 Empfehlung für NMH in der Schwangerschaft bei mütterlicher Thrombophilie.

	rezidivierende Frühaborte/Spätaborte	maternales VTE-Risiko erhöht
NMH: niedermolekulares Heparin; VTE: venöse Thromboembolien; APS: Antiphospholipidsyndrom. 1  In der Schwangerschaft Kontrolle von Blutdruck, Proteinurie, Gewicht ab der 16 – 20. SSW monatlich Überprüfung des fetalen Wachstums und der Plazentadurchblutung. Osteoporoseprophylaxe und Kontrolle der Thrombozytenzahlen unter NMH gemäß AWMF-S3-Leitlinie [41] (zwischen dem 5. bis 15. Tag nach NMH-Beginn; bei einem Abfall des initialen Thrombozytenwertes unter 50% des Ausgangswertes Verdacht auf eine heparininduzierte Thrombopenie IIa mit sofortiger Unterbrechung der Heparingabe).
hereditäre Thrombophilie	nein	ja
APS	75 – 100 mg ASS/d optimal bereits vor der Konzeption, in Kombination mit NMH ab Schwangerschaftseintritt bis 6 Wochen post partum1

Fazit

Bei wiederholten Fehlgeburten und/oder plazentaassoziierten Schwangerschaftskomplikationen wird ein Screening auf Antiphospholipid-Antikörper einschl. LA empfohlen. Das APS als schwerwiegende erworbene Thrombophilie stellt dabei eine eindeutige Indikation für die kombinierte Gabe von niedrig dosiertem ASS vor der Konzeption in Kombination mit NMH in prophylaktischer Dosis ab Eintritt der Schwangerschaft dar (Evidenzgrad 1b).

Im Falle mütterlicher hereditärer Thrombophilie stellen wiederholte Fehlgeburten für sich nach aktueller Studienlage keine Indikation zur prophylaktischen NMH-Gabe in einer Folgeschwangerschaft dar (Evidenzgrad 2b für WSA < 10. SSW, 1b für Fehlgeburten ab der 10. SSW).

Das maternale Risiko für thromboembolische Ereignisse bestimmt nach aktuellen Leitlinien die Indikation für eine nicht medikamentöse oder medikamentöse VTE-Prophylaxe, z. B. mit niedermolekularem Heparin. Neben Dispositionsfaktoren sind in der Einschätzung des mütterlichen Risikos auch weitere VTE-Faktoren wie z. B. Immobilisation, Hospitalisation, Dehydratation bei Hyperemesis, assistierte Reproduktion oder Übergewicht von klinischer Relevanz bezüglich der Indikation zur VTE-Prophylaxe. Angesichts der aktuellen Datenlage ist ein breites Screening auf hereditäre Thrombophilie bei wiederholten Fehlgeburten nicht hinreichend belegt.

Eine interdisziplinäre Zusammenarbeit mit spezialisierten Kollegen der Geburtshilfe/Gynäkologie, Rheumatologie und Hämostaseologie ist wichtig, um eine optimale Strategie für die Betreuung der Patientinnen zu gewährleisten.

Conflict of Interest/Interessenkonflikt

The authors declare that they have no conflict of interest.

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

^* geteilte Letztautorenschaft

• References/Literatur

• 1 WHO. Recommended definitions, terminology and format for statistical tables related to the perinatal period and use of a new certificate for cause of perinatal deaths. Acta Obstet Gynecol Scand 1977; 56: 247-253
• 2 Rai R, Regan L. Recurrent miscarriage. Lancet 2006; 368: 601-611
• 3 Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertil Steril 2013; 99: 63
• 4 Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertil Steril 2012; 98: 1103-1111
• 5 Specker C. Antiphospholipid syndrome. Z Rheumatol 2016; 75: 570-574
• 6 Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T. et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4: 295-306
• 7 Cervera R, Piette JC, Font J. et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum 2002; 46: 1019-1027
• 8 Rai R, Clifford K, Cohen H. et al. High prospective fetal loss rate in untreated pregnancies of women with recurrent miscarriage and antiphospholipid antibodies. Hum Reprod 1995; 10: 3301-3304
• 9 Chighizola CB, Andreoli L, de Jesus GR. et al. The association between antiphospholipid antibodies and pregnancy morbidity, stroke, myocardial infarction, and deep vein thrombosis: a critical review of the literature. Lupus 2015; 24: 980-984
• 10 Abou-Nassar K, Carrier M, Ramsay T. et al. The association between antiphospholipid antibodies and placenta mediated complications: a systematic review and meta-analysis. Thromb Res 2011; 128: 77-85
• 11 Andreoli L, Chighizola CB, Banzato A. et al. Estimated frequency of antiphospholipid antibodies in patients with pregnancy morbidity, stroke, myocardial infarction, and deep vein thrombosis: a critical review of the literature. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013; 65: 1869-1873
• 12 Yelnik CM, Laskin CA, Porter TF. et al. Lupus anticoagulant is the main predictor of adverse pregnancy outcomes in aPL-positive patients: validation of PROMISSE study results. Lupus Sci Med 2016; 3: e000131
• 13 Opatrny L, David M, Kahn SR. et al. Association between antiphospholipid antibodies and recurrent fetal loss in women without autoimmune disease: a metaanalysis. J Rheumatol 2006; 33: 2214-2221
• 14 Viall CA, Chamley LW. Histopathology in the placentae of women with antiphospholipid antibodies: a systematic review of the literature. Autoimmun Rev 2015; 14: 446-471
• 15 Ostensen M, Andreoli L, Brucato A. et al. State of the art: reproduction and pregnancy in rheumatic diseases. Autoimmun Rev 2015; 14: 376-386
• 16 Empson M, Lassere M, Craig J. et al. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. Cochrane Database Syst Rev 2005; (02) CD002859
• 17 Mak A, Cheung MW, Cheak AA. et al. Combination of heparin and aspirin is superior to aspirin alone in enhancing live births in patients with recurrent pregnancy loss and positive anti-phospholipid antibodies: a meta-analysis of randomized controlled trials and meta-regression. Rheumatology (Oxford) 2010; 49: 281-288
• 18 Bouvier S, Cochery-Nouvellon E, Lavigne-Lissalde G. et al. Comparative incidence of pregnancy outcomes in treated obstetric antiphospholipid syndrome: the NOH-APS observational study. Blood 2014; 123: 404-413
• 19 Andreoli L, Bertsias GK, Agmon-Levin N. et al. EULAR recommendations for womenʼs health and the management of family planning, assisted reproduction, pregnancy and menopause in patients with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis 2017; 76: 476-485
• 20 Girardi G, Redecha P, Salmon JE. Heparin prevents antiphospholipid antibody-induced fetal loss by inhibiting complement activation. Nat Med 2004; 10: 1222-1226
• 21 Alvarez AM, Balcázar N, San Martín S. et al. Modulation of antiphospholipid antibodies-induced trophoblast damage by different drugs used to prevent pregnancy morbidity associated with antiphospholipid syndrome. Am J Reprod Immunol 2017; 77: e12634
• 22 Ruffatti A, Salvan E, Del Ross T. et al. Treatment strategies and pregnancy outcomes in antiphospholipid syndrome patients with thrombosis and triple antiphospholipid positivity. A European multicentre retrospective study. Thromb Haemost 2014; 112: 727-735
• 23 Sciascia S, Branch DW, Levy RA. et al. The efficacy of hydroxychloroquine in altering pregnancy outcome in women with antiphospholipid antibodies. Evidence and clinical judgment. Thromb Haemost 2016; 115: 285-290
• 24 Cohen H, Hunt BJ, Efthymiou M. et al. Rivaroxaban versus warfarin to treat patients with thrombotic antiphospholipid syndrome, with or without systemic lupus erythematosus (RAPS): a randomised, controlled, open-label, phase 2/3, non-inferiority trial. Lancet Haematol 2016; 3: e426-e436
• 25 Willeke A, Gerdsen F, Bauersachs RM. et al. Rationelle Thrombophiliediagnostik. Deutsches Ärzteblatt 2002; 31 – 32: 2111-2118
• 26 Roberts LN, Patel RK, Arya R. Venous thromboembolism and ethnicity. Br J Haematol 2009; 146: 369-383
• 27 Rey E, Kahn SR, David M. et al. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet 2003; 361: 901-908
• 28 Robertson L, Wu O, Langhorne P. et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br J Haematol 2006; 132: 171-196
• 29 Rodger MA, Betancourt MT, Clark P. et al. The association of factor V Leiden and prothrombin gene mutation and placenta-mediated pregnancy complications: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. PLoS Med 2010; 7: e1000292
• 30 Baumann K, Beuter-Winkler P, Hackethal A. et al. Maternal factor V Leiden and prothrombin mutations do not seem to contribute to the occurrence of two or more than two consecutive miscarriages in Caucasian patients. Am J Reprod Immunol 2013; 70: 518-521
• 31 Skeith L, Carrier M, Kaaja R. et al. A meta-analysis of low-molecular-weight heparin to prevent pregnancy loss in women with inherited thrombophilia. Blood 2016; 127: 1650-1655
• 32 de Jong PG, Quenby S, Bloemenkamp KW. et al. ALIFE2 study: low-molecular-weight heparin for women with recurrent miscarriage and inherited thrombophilia–study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2015; 16: 208
• 33 Rodger MA, Gris JC, de Vries JIP. et al. Low-molecular-weight heparin and recurrent placenta-mediated pregnancy complications: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials. Lancet 2016; 388: 2629-2641
• 34 Bujold E, Roberge S, Lacasse Y. et al. Prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction with Aspirin started in early pregnancy. Obstet Gynecol 2010; 116: 402-414
• 35 Roberge S, Nicolaides K, Demers S. et al. The role of aspirin dose on the prevention of preeclampsia and fetal growth restriction: systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2017; 216: 110-120.e6
• 36 Schisterman EF, Silver RM, Lecher LL. et al. Preconception low-dose aspirin and pregnancy outcomes: results from the EAGeR randomised trial. Lancet 2014; 384: 29-36
• 37 Toth B, Würfel W, Bohlmann MK. et al. Recurrent miscarriage: diagnostic and therapeutic procedures. Guideline of the DGGG (S1-Level, AWMF Registry No. 015/050, December 2013). Geburtsh Frauenheilk 2015; 75: 1117-1129
• 38 Bates SM, Greer IA, Middeldorp S. et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141: e691S-e736S
• 39 Gynaecologists, RCOG. The investigation and treatment of couples with recurrent firsttrimester and second-trimester miscarriage. RCOG Green-top Guideline No. 17, 2011. Last update April 2011 Online: http://www.nice.org.uk/accreditation
• 40 Heit J, Kobbervig CE, James AH. et al. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study. Ann Intern Med 2005; 143: 697-706
• 41 Encke A, Haas S, Kopp I. et al. S3-Leitlinie Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE). AWMF; 2015 Online http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/003-001.html Stand 15.10.2015
• 42 Marik PE, Plante LA. Venous thromboembolic disease and pregnancy. N Engl J Med 2008; 359: 2025-2033