Unterschiedliche Wirkungen von Imeglimin und Metformin auf die Insulinsekretion und den mitochondrialen Metabolismus von isolierten Pankreasinseln.

Hintergrund und Ziel: Imeglimin ist ein orales Antidiabetikum, das strukturell eng mit Metformin verwandt ist. Im Gegensatz zu Metformin, dass die Insulinwirkungen verstärkt, jedoch keinen verstärkenden Einfluß auf die Insulinsekretion hat, soll Imeglimin sowohl die Insulinwirkung als auch die Insulinsekretion verstärken. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind jedoch noch unklar.

Methode: NMRI Mausinseln wurden durch Kollagenaseverdau isoliert und nach einer Kulturphase verwendet. Die Kultur der Inseln erfolgte für 24 h in RPMI mit 10% FBS (5 mM Glucose), wobei entweder Imeglimin (0,1 mM) oder Metformin (0,1 mM) zugesetzt waren oder kein Zusatz erfolgte (Kontrolle). Der mitochondriale Stoffwechsel wurde mittels der NAD(P)H- und FAD- Autofluoreszenz und der TMRE-Fluoreszenz als Indikator des mitochondrialen Membranpotentials gemessen. Die Gehalte von ATP und ADP wurden mittels der Luciferasemethode, die Insulinsekretion mittels ELISA bestimmt.

Ergebnisse: Wurde im Umströmungsmedium die Glucosekonzentration von 5 mM auf 25 mM erhöht, so war ein Anstieg der NAD(P)H- und ein Abfall der FAD-Autofluoreszenz zu beobachten. Bei beiden Autofluoreszenzen war das Ausmaß mit Kontroll-inkubierten Inseln am geringsten ausgeprägt, stärker ausgeprägt mit Imeglimin-kultivierten Inseln und am stärksten mit Metformin-inkubierten Inseln ausgeprägt. Die gleiche Reihenfolge ergab sich, wenn in Gegenwart von Oligomycin die Atmungskette durch Antimycin A und Rotenon blockiert wurde. Diese Reihenfolge galt auch für das Ausmaß, in dem das mitochondriale Membranpotential durch diese Inhibitoren vermindert wurde. Die ATP/ADP Ratio wurde unter allen drei Bedingungen durch 25 mM Glucose gesteigert, jedoch steigerte nur Imeglimin, nicht jedoch Metformin diese ATP/ADP-Ratio gegenüber der Kontrolle. Dementsprechend steigerte auch nur Imeglimin die durch 25 mM Glucose induzierte Insulinsekretion.

Schlussfolgerung: Imeglimin beeinflußt ebenso wie Metformin die mitochondriale Atmungskette, wobei es durch beide Substanzen zu einem Rückstau der reduzierenden Äquivalente NADH und FADH2 kommt. Die Steigerung der Glucose-stimulierten ATP/ADP Ratio durch Imeglimin kann durch ein vermindertes Protonenleck der inneren Mitochondrienmembran bedingt sein, wodurch auch ein verlangsamter Fluss durch die Atmungskette zu einer gesteigerten ATP-Synthese im Komplex V führen kann.