Einleitung
Einleitung
Die Tuberkulose gilt in den entwickelten Ländern als eine gut kontrollierte Erkrankung.
In der Bundesrepublik unterliegt die Tuberkulose der Meldepflicht des Bundes-Seuchengesetzes.
Hierdurch ist gewährleistet, dass hinsichtlich der Morbidität und Mortalität ausgezeichnete
epidemiologische Daten zur Verfügung stehen. Das Bundesamt für Statistik und das Deutsche
Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose (DZK) werten diese Daten jährlich aus
und publizieren sie in geeigneter Form [[1]]. Das hohe Niveau des öffentlichen Gesundheitsdienstes in der Bundesrepublik sorgt
darüber hinaus für eine umfassende Umgebungsuntersuchung, eine Kontrolle der Therapieadhärenz
und die weitere Überwachung der Erkrankten nach Beendigung der Behandlung [[2]]. Allerdings liegen die Daten hinsichtlich der Überwachung nicht in zusammengefasster
Form für die Bundesrepublik vor.
Der Therapieerfolg bei Behandlung der Tuberkulose ist unter den Voraussetzungen einer
vollen Sensibilität der Erreger gegenüber den Standardmedikamenten, einer guten Compliance
und einer intakten Immunität der Erkrankten hoch [[3]]. In den großen Therapiestudien zur Kurzzeittherapie der Tuberkulose lagen die Heilungsraten
am Ende der Therapiephase überwiegend über 95 % und die Rezidivraten nach 3 bzw. 5
Jahren unter 5 % [[4], [5], [6], [7], [8], [9]].
Unklar ist bisher, ob diese in Studien erreichten Erfolgsraten auch in der Praxis
der Behandlung in gleichem Ausmaß erreicht werden können. Zur Beantwortung dieser
Frage bedürfte es einer standardisierten Erfassung der Langzeittherapieerfolge. Da
die Frage des Langzeittherapieerfolges aber für die Beurteilung der Effektivität eines
Tuberkulosekontrollprogrammes von essentieller Bedeutung ist, wurden von der Weltgesundheitsorganisation
(WHO) in Kooperation mit der International Union Against Tuberculosis and Lung Diseases
(IUATLD) und der European Respiratory Society (ERS) Definitionen entwickelt, die eine
standardisierte Beurteilung des Therapieerfolges ermöglichen [[10], [11], [12]]. Die Anwendung dieser Kriterien erfolgte bisher allerdings in der Bundesrepublik
und den meisten europäischen Ländern nicht oder nur partiell.
Wir stellten uns daher die Frage, wie sich die Therapieergebnisse im Einzugsbereich
unserer Klinik mindestens drei Jahre nach Beendigung einer von uns initiierten antituberkulösen
Chemotherapie darstellten, wenn sie mit den internationalen Kriterien erfasst werden.
Material und Methoden
Material und Methoden
Aus den Akten der Klinik identifizierten wir im Jahre 1998 insgesamt 494 Patienten,
die zwischen 1980 und 1994 in unserer Klinik mit einer gesicherten Lungentuberkulose
(mikroskopischer und/oder kultureller Nachweis von M. tuberculosis) behandelt worden
waren. Durch die Wahl dieses Zeitraumes wollten wir sicherstellen, dass einerseits
eine genügend große Patientenzahl mit einer vergleichbaren tuberkulösen Erkrankung
zur Verfügung stand, bei der auch das diagnostische und therapeutische Management
weitgehend identisch war, und anderseits ein mindestens drei Jahre umfassendes Nachbeobachtungsintervall
sichergestellt war. Aus den Unterlagen des Krankenhauses wurden die anthromorphologischen
Daten erfasst, sowie Daten zur Herkunft, zum sozialen Status, zur Klinik, zur Diagnostik
und zur Therapie der Erkrankung und zu den Begleiterkrankungen (Tab. [1]). Daten zum weiteren Verlauf der Erkrankung konnten entweder den Unterlagen der
Klinikambulanz, den Akten der zuständigen Gesundheitsämter oder den Unterlagen der
weiterbehandelnden Ärztinnen und Ärzten entnommen werden. Hierzu wurden ausgedehnte
Fragebogen an die jeweiligen externen Institutionen versandt. Der Rücklauf der Fragebogen
einschließlich der telefonisch eingeholten Auskünfte war primär vollständig. Konnte
allerdings die zunächst angesprochene Institution keine verwertbaren Daten liefern,
so erfolgte eine weitere Datenerhebung über die Hausärzte, lokal ansässige Lungenfachärzte,
weitere Gesundheitsämter oder Meldebehörden.
Die Klassifikation des Therapieergebnisses wurde nach den tabellarisch dargestellten
internationalen Kriterien vorgenommen (Tab. [2]). Auf eine Differenzierung der Todesursachen der verstorbenen Patienten musste verzichtet
werden, da hierzu für die außerhalb der Klinik Verstorbenen keine verlässlichen Daten
erhoben werden konnten.
Die Auswertung der Daten und die statistischen Berechnungen erfolgten mittels kommerziell
erhältlicher Software (JMP for Macintosh, SAS Institute, North Carolina, USA). Die
Daten sind als absolute Werte, Prozente oder Mediane mit 95 %-Vertrauensbereich angegeben.
Der statistische Vergleich der Daten erfolgte mit 2 × 2 Kontingenztafeln und dem Chi-Quadrat-Test.
Die p-Werte wurden mit dem zweiseitigen Fisher-Exact-Test berechnet. Die p-Werte des
letzteren wurden als signifikant betrachtet wenn sie < 0,05 waren. In Anbetracht der
retrospektiv erhobenen Daten fanden komplexere statistische Analyseverfahren keine
Anwendung.
Tab. 1Patientendaten
| Geschlecht (Männer/Frauen) |
317/177 |
| Alter (< 65 Jahre/≥ 65 Jahre) |
363/131 |
| Herkunft (Deutschland/Ausland)1
|
390/104 |
| Unterhalt (erwerbstätig/nichterwerbstätig)2
|
401/ 93 |
| Komorbidität (ja/nein)3
|
239/255 |
| Erkrankungstyp (Ersterkrankung/Rezidiv) |
390/104 |
| Kavernen (ja/nein) |
297/197 |
| Mikroskopie (positiv/negativ) |
408/ 86 |
| Kultur (positiv/negativ)4
|
484/ 10 |
| Sensibilität (sensibel/≥ 1 Resistenz)5
|
311/ 32 |
| Multiresistenz H+R (ja/nein) |
4/339 |
| Therapie Initialphase (Standard/Nicht-Standard)6
|
452/ 42 |
| Therapie Stabilisierungsphase (Standard/Nicht-Standard)7
|
430/ 56 |
| kulturelle Konversion ≤ 8 Wochen (ja/nein) |
328/156 |
| Mediane Therapiedauer in Monaten (range) |
12 (3 - 30) |
|
1 Deutschland: In Deutschland Geborene; Ausland: Nicht in Deutschland Geborene2 Erwerbstätig: Erwerbstätige, Rentner, Hausfrauen, Schüler/Studenten; Nicht-erwerbstätig:
Arbeitslose, Sozialhilfeempfänger, Asylsuchende3 Herz-, Leber-, Nierenerkrankung, Diabetes mellitus, Alkoholkrankheit, Tumorerkrankung,
neurologische Erkrankungen, immunsuppressive Therapie4 Kultur negativ: Positive Histologie und/oder Mikroskopie sowie Therapie-ansprechen5 Resistenzen gegen H, R, Z, E und S. Nur bei n = 343 lagen Sensibilitätsprüfungen
vor.6 Standardtherapie: H + R ± E ± S ± Z für mindestens 8 Wochen7 Standardtherapie: H+R für mindestens 4 Monate nach Initialtherapie |
Tab. 2Definitionen des Therapie-Ergebnisses
| Erfolgreiche Therapie |
| Heilung:Behandlung regelrecht beendet und dokumentierte kulturelle Konversion in der
Stabilisierungsphase. |
| Vollständige Behandlung:Behandlung durch Ärztin/Arzt regelrecht beendet, jedoch keine
dokumentierte kulturelle Konversion in der Stabilisierungsphase. |
| Nicht-erfolgreiche Therapie |
| Therapieversagen:Kulturen blieben positiv oder wurden erneut positiv nach ≥ 5 Monaten
Therapie. |
| Tod:Tod an Tuberkulose oder anderen Ursachen vor und während der Therapie. |
| Behandlung abgebrochen:Therapieunterbrechung ≥ 2 Monate. |
| Ausscheiden der Patienten:Keine Daten über den Verlauf, Patient unbekannt verzogen,
Patient abgeschoben aus Deutschland, keine Dokumentation des Therapieerfolges auffindbar. |
Ergebnisse
Ergebnisse
Eine erfolgreiche Therapie konnte bei 76,1 % der Patienten dokumentiert werden. Die
mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 62 Monate (36 - 180 Monate). Nahezu ausnahmslos
handelte es sich dabei um Heilungen mit kulturell bestätigtem Therapieerfolg (99 %).
Unter den Patienten ohne dokumentierten Therapieerfolg (23,9 %) war ein Ausscheiden
der Patienten aus der Studie bedingt durch keine weitere Dokumentation des Behandlungsergebnisses
nach der stationären Betreuung die bei weitem häufigste Ursache (51,2 %), gefolgt
vom Tod (19,8 %), einer abgebrochenen Therapie (18,3 %) und einem Therapieversagen
(10,7 %) (Tab. [3]). Die Patienten ohne dokumentierten Therapieerfolg verteilten sich über den gesamten
Untersuchungszeitraum. Ein Cluster hinsichtlich der untersuchten Regionen konnte nicht
festgestellt werden.
Ein signifikanter Einfluss von Patientencharakteristika auf den Therapieerfolg fand
sich nur für das männliche Geschlecht (p = 0,029). Die Parameter Alter und Herkunft
verfehlten einen signifikanten Einfluss auf den Therapieerfolg nur knapp (p = 0,069
bzw. 0,070), wohingegen der Parameter Erwerbstätigkeit ebenso keinerlei Einfluss auf
den Therapieerfolg zeigte wie die Tatsache einer weiteren relevanten Komorbidität
(Tab. [4]).
Bei den Erkrankungscharakteristika zeigte sich, dass der Behandlungserfolg bei Patienten
mit einem Tuberkuloserezidiv schlechter war als bei einer Ersterkrankung (p = 0,0003).
Auch eine nachgewiesene Resistenz des Erregers gegen mindestens ein Standardmedikament
führte häufiger zu einer nicht erfolgreichen Therapie (p = 0,04). Hingegen zeigte
das Ausmaß der Erkrankung, hier dargestellt am radiologischen Nachweis von Kavernen
im Vergleich zu nicht kavernösen Tuberkulosen, keinen Einfluss auf den Erfolg der
Behandlung (Tab. [5]).
Von besonderer Bedeutung für das Behandlungsergebnis war der Unterschied, ob die Patienten
sowohl in der initialen Therapiephase als auch in der Stabilisierungsphase eine Standardtherapie
unter Einschluss von Isoniazid und Rifampicin erhielten oder eine anders kombinierte
Therapie eingesetzt wurde (p = 0,039 bzw. 0,0021) (Tab. [6]).
Bei der Prüfung aller in Tab. [4]
[5]
[6] untersuchten Parameter für die einzelnen Ursachen des nicht dokumentierten Therapieerfolges
(Therapieversagen, Tod, Therapieabbruch, Ausscheiden des Patienten) konnte ein signifikanter
Einfluss eines Parameters in der Gruppe der Therapieversager nur für die Rezidivtuberkulosen
nachgewiesen werden (p = 0,0037). Bei den verstorbenen Patienten fand sich als signifikante
Einflussgrößen neben dem erwartbaren Faktor des Lebensalters (p = < 0,0001), das Rezidiv
der Tuberkulose (p = 0,025) und die Nicht-Standardtherapie in der Initial- bzw. Stabilisierungsphase
(p = 0,030 bzw. 0,034). In der Gruppe der Therapieabbrecher war ein nicht dokumentierter
Therapieerfolg wiederum nur bei den Rezidivfällen signifikant häufiger (p = 0,01).
In der Gruppe der ausgeschiedenen Patienten fand sich erwartungsgemäß bei den nicht-deutschen
Patienten häufiger ein Therapiemisserfolg (p = 0,002). Von den übrigen Parametern
hatte nur noch die Gabe einer Nicht-Standardtherapie in der Stabilisierungsphase einen
Einfluss auf den Therapieerfolg (p = 0,0052).
Tab. 3Therapieergebnisse
| erfolgreiche Therapie |
378 |
(76,1 %) |
| Heilung |
375 |
(75,5 %) |
| vollständige Therapie |
3 |
(0,5 %) |
| nicht-erfolgreiche Therapie |
119 |
(23,9 %) |
| Therapieversagen |
13 |
(2,6 %) |
| Tod |
24 |
(4,8 %) |
| Behandlung abgebrochen |
22 |
(4,4 %) |
| Ausscheiden der Patienten |
60 |
(12,1 %) |
Tab. 4Therapieergebnisse und Patientencharakteristika
| Parameter |
erfolgreiche |
nicht-erfolgreiche |
p |
|
Therapie |
Therapie |
|
| Geschlecht (M/W) |
229/144 |
88/33 |
0,029 |
| Alter (< 65/≥ 65 Jahre) |
282/91 |
81/40 |
n. s. |
| Herkunft (D/Ausland) |
302/71 |
88/33 |
n. s. |
| erwerbstätig/nicht-erwb. |
306/67 |
95/26 |
n. s. |
| Komorbidität (ja/nein) |
176/197 |
65/56 |
n. s. |
Tab. 5Therapieergebnisse und Erkrankungscharakteristika
| Parameter |
erfolgreiche |
nicht-erfolgreiche |
p |
|
Therapie |
Therapie |
|
| Ersterkrankung/Rezidiv |
319/64 |
81/40 |
0,0003 |
| Kavernen (ja/nein) |
228/145 |
69/52 |
n. s. |
| Sensibel/≥ 1 Resistenz |
252/21 |
59/11 |
0,04 |
Tab. 6Therapieergebnisse und Behandlungscharakteristika
| Parameter |
erfolgreiche |
nicht-erfolgreiche |
p |
|
Therapie |
Therapie |
|
| Standardtherapie in der Initialphase (ja/nein) |
347/26 |
105/16 |
0,039 |
| Standardtherapie in der Stabilisierungsphase(ja/nein) |
340/33 |
90/23 |
0,0021 |
Diskussion
Diskussion
In der Bundesrepublik erfolgte über viele Jahre zwar eine Erfassung des Behandlungserfolges
bei Patienten mit einer Tuberkulose [[1]], diese Ergebnisse wurden jedoch nicht regelmäßig regional oder überregional dokumentiert
oder veröffentlicht. Auch fanden bei der Erfassung der Daten die internationalen standardisierten
Kriterien keine Anwendung. Die von uns erhobenen Daten zeigen, dass eine retrospektive
Analyse des Behandlungsergebnisses unter Anwendung der internationalen Kriterien zwar
möglich ist, jedoch einen erheblichen Aufwand erfordert und bedingt durch methodische
Probleme auch nur tendenzielle Daten liefern kann [[13]]. Nichtsdestotrotz deutet unsere Untersuchung an, dass die Erfolge der antituberkulösen
Chemotherapie in der Praxis mit hoher Wahrscheinlichkeit schlechter sind, als man
auf der Basis der Daten aus den großen Therapiestudien erwarten kann.
Auch unter dem Aspekt der eingeschränkten Aussagefähigkeit retrospektiv erhobener
Daten erstaunt die Tatsache, dass bei 23,9 % der Patienten keine Aussage über eine
definierte Heilung oder vollständige Therapiedurchführung möglich ist. Dabei ist selbstverständlich
zu beachten, dass die Gründe für dieses Ergebnis sehr heterogen sind. Einen klaren
Grund für eine nicht erfolgreiche Therapie kann man bei den nachgewiesenen Therapieversagern
und den Behandlungsabbrechern erkennen. Diese zusammen ca. 7 % der behandelten Patienten
ausmachende Gruppe stellt in unseren Augen unter dem Aspekt einer „intention to treat”-Analyse
einen vertretbaren und erwartbaren Anteil dar, der sich von den Daten der großen Therapiestudien
nicht wesentlich unterscheidet [[14], [15], [16], [17]]. Auch die Tatsache, dass bei 4,8 % der Patienten auf Grund eines vorzeitigen Todes
kein dokumentierter Therapieerfolg vorliegt, verwundert nicht, wenn man den hohen
Anteil sehr alter (61 Patienten ≥ 75 Jahre) und polymorbider (239 Patienten mit mindestens
einer weiteren wesentlichen Begleiterkrankung) Patienten in unserem Kollektiv betrachtet.
Von deutlich größerem Interesse ist die Tatsache, dass trotz beträchtlichem Aufwand
bei 12,1 % der Patienten keine weiteren Daten über den Verlauf der Tuberkulose nach
der Entlassung aus der stationären Betreuung erhoben werden konnten. Auf Grund der
Struktur der von uns betreuten Population mit einem geringen Anteil an Asylsuchenden
oder Flüchtlingen spielt hierbei der Grund Abschiebung keine dominierende Rolle (n
= 13/60). Vielmehr ist der größere Teil dieser Patienten innerhalb der Bundesrepublik
Deutschland der Nachbeobachtung und der Dokumentation entgangen (n = 47/60). Die Gründe
hierfür sind vielfältig und mögen zum Teil auch methodisch bedingt sein. Wir denken
aber auch, dass die Tatsache, dass ein standardisiertes Erfassungs- und Dokumentationsverfahren
des Therapieergebnisses in Deutschland bisher nicht flächendeckend angewendet wurde,
einen wichtigen Einfluss auf das hier dokumentierte Therapieergebnis hat. Dabei liegt
der Vorteil der standardisierten prospektiven Erfassung des Therapieerfolges in unseren
Augen vor allem in der kontinuierlichen Problematisierung der Nachbeobachtung, was
schließlich zu einer erhöhten Aufmerksamkeit für die Dokumentation des Therapieerfolges
führen kann.
Man kann darüber spekulieren, ob bei einer prospektiven standardisierten Erfassung
des Therapieerfolges mittels der WHO/IUATLD-Kriterien die Rate der ausgeschiedenen
Patienten kleiner sein würde. Hierfür spricht ein Vergleich mit anderen europäischen
Ländern, bei denen eine prospektive Datenerfassung erfolgt. Zwar zeigen die Daten
zum Therapieerfolg, die wir in dieser Untersuchung erhoben haben, summarisch keine
wesentlichen Unterschiede zu den Daten, die aus den Niederlanden und Italien publiziert
worden sind (erfolgreiche Therapie: Italien = 83 %, Niederlande = 82 %) [[18], [19]]. Deutlich höher war aber in unserer Untersuchung der Anteil der Patienten, die
wegen nicht dokumentierter Daten ausgeschieden sind (Italien: = 4 %, Niederlande:
= 3 %, Niedersachsen = 12 %).
Ein Vergleich unserer Daten mit den Daten des DZK aus dem Jahre 1997, wo der Therapieerfolg
bei 1900 Patienten allerdings nur nach einem Beobachtungszeitraum von einem Jahr überprüft
wurde (erfolgreiche Therapie: 74,9 %; 6,1 % ausgeschiedene Patienten) (persönliche
Mitteilung M. Forssbohm - Wiesbaden 1999) zeigt, dass bei einer prospektiven Anwendung
des „Outcome-Monitoring” hinsichtlich der ausgeschiedenen Patienten bessere Ergebnisse
erreicht werden können.
Wenn auch die qualitative Analyse unserer Daten nur mit großer Zurückhaltung erfolgen
kann, so zeigen sich hinsichtlich möglicher Einflussgrößen auf den Therapieerfolg
mit den Parametern Erst- versus Rezidiv-Erkrankung und Standardtherapie versus Nicht-Standardtherapie
doch ein Bild, dass mit der klinischen Erfahrung gut kompatibel ist und wenig überrascht.
Es entspricht der Erfahrung, dass Rezidiv-Erkrankungen schlechtere Therapieergebnisse
haben [[20]] und der Erkenntnis, dass die Standardtherapie anderen Medikamentenkombinationen
deutlich überlegen ist [[21]]. Während sich hinter dem Faktor Rezidiverkrankung mit Wahrscheinlichkeit ein erheblicher
Anteil von Patienten mit schlechter Compliance verbirgt, spiegeln die Unterschiede
hinsichtlich der Therapieregime vermutlich eine ganze Gruppe von Problemen wider (Komorbidität,
Unverträglichkeiten, Resistenzen u. a.).
Zusammengefasst zeigen die Daten dieser Untersuchung, dass bei der retrospektiven
Erfassung des Therapieergebnisses deutlich schlechtere Resultate gewonnen werden,
als theoretisch erwartbar wären. Eine Überprüfung dieser Situation durch die prospektive
Anwendung der internationalen Definitionen zum Therapieergebnis bei der Tuberkulose
erscheint daher mehr als wünschenswert. Sie würde die Situation in der Bundesrepublik
transparenter machen, eventuelle Defizite in der Betreuung der Patienten aufdecken
und den Therapieerfolg in Deutschland international vergleichbar machen.
