Einführung
Einführung
Akne ist eine Erkrankung des Talgdrüsenfollikels, der aus Talgdrüsen und kleinen assoziierten
Haarfollikeln besteht. Betroffen sind insbesondere Gesicht- und oberer Stammbereich.
Die Erkrankung ist nahezu universell und tritt in allen Völkern, überwiegend bei jungen
Erwachsenen, auf [1]
[2]
[3]
[4]. Epidemiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass rund 70-87 % aller Jugendlichen
Akneläsionen aufweisen [5]
[6]. Die Inzidenz der Erkrankung weist ein Maximum im Alter von 15 - 18 Jahren auf.
Bei der Mehrzahl der Patienten erfolgt nach der Pubertät eine spontane Rückbildung,
in 10 % der Fälle persistiert die Akne jedoch über das 25. Lebensjahr hinaus; diese
kann in Einzelfällen bis in die vierte bis sechste Lebensjahrzehnt andauern.
Nicht weniger als 15-30 % der Aknepatienten benötigen wegen des Schweregrades oder
der Dauer der Erkrankung eine medizinische Therapie. Zwei bis sieben Prozent aller
Aknepatienten leiden zumindest zeitweise an einer schweren Akne, die Narben hinterläst.
Mit ca. 15 % aller ärztlichen Konsultationen für Hauterkrankungen nimmt die Akne weltweit
den Spitzenplatz aller dermatologischen Diagnosen ein. Im Jahr 1990 wurden niedergelassene
Ärzte in den USA mehr als 4,5 Millionen mal, in den Jahren 1996-1998 sogar mehr als
6 Millionen mal jährlich hauptsächlich aufgrund einer Akne konsultiert. Die Patienten
erhielten 6,5 Millionen neue Rezepte einer systemischen Antiakne-Therapie (Antibiotika
oder Isotretinoin) pro Jahr in Wert von über eine Milliarde US-Dollar [7]. Die weltweiten Ausgaben für die topische und systemische Akne-Therapie entsprachen
1996 12,6 % der weltweiten medikamentösen Kosten zur Behandlung von Hautkrankheiten
[3]
[4].
Die Empfehlung eines geeigneten Therapieregimes setzt auch aufgrund des variierenden
Manifestationsalters und der unterschiedlichen klinischen Bilder gute Kenntnisse über
die Pathogenese der verschiedenen Formen der Erkrankung und ihrer gezielten, symptomatischen
oder sogar ätiologischen Therapie voraus [1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[8]. Zur Pathogenese tragen verschiedene Faktoren bei, unter anderem eine erhöhte Talgdrüsenaktivität
mit erhöhter Seborrhoe [9], eine gestörte follikuläre Differenzierung und verstärkte Verhornung [10], weiterhin mikrobielle Hyperkolonisation [11] sowie Entzündungsreaktionen mit den entsprechenden immunologischen Abläufen [12]. Falsche Behauptungen über die Pathogenese der Erkrankungen sind nicht nur bei Laien
sondern auch bei fortgeschrittenen Medizinstudenten verbreitet, wie eine Studie aus
Australien zeigen konnte [13].
Die tatsächlichen ätiologischen Faktoren der Erkrankung sollen so vielfältig sein
wie die klinischen Erscheinungsbilder. Genetische Studien erbrachten widersprüchliche
Ergebnisse bezüglich erblicher Faktoren [14]. Bei Frauen üben ein unregelmäßiger Menstruationszyklus und die Schwangerschaft
einen Einfluss auf den Verlauf der Akne aus. Bei einigen Patienten sollen Ernährungsfaktoren
die Akne beeinflussen. Das Klima einschließlich der Luftfeuchtigkeit und der UV-Strahlung
sowie andere Umweltfaktoren können im Einzelfall eine Rolle spielen. Akne kann durch
zahlreiche Medikamente ausgelöst oder verschlechtert werden [3]. Der Einfluss psychischer Faktoren wie Stress auf die Pathogenese der Akne konnte
bislang nicht bewiesen werden, Stressfaktoren sind jedoch im Verlauf der Krankheit
oftmals beteiligt. Aktuelle experimentelle Daten weisen auf die Beteiligung von zirkulierenden
stressassoziierten Proteine bei der Entwicklung von entzündlichen Prozessen im Talgdrüsenfollikel
hin [15]
[16].
Allgemeine Richtlinien zur Aknetherapie
Allgemeine Richtlinien zur Aknetherapie
Die exakte Klassifikation der Akne (Tab. [1]) und die Einordnung des Schweregrades (Tab. [2]) sind grundlegende Bedingungen für die Auswahl eines Behandlungsschemas [1]
[2]
[3]
[4]
[17]
[18]
[19] (Abb. [1]). Während eine noch nicht vernarbende Akneform ausreichend mit topischen Medikamenten
behandelt werden kann, ist bei einer schweren Akneform assoziiert mit der Entwicklung
von physischen oder psychischen Narben eine spezifische systemische Therapie notwendig
[3]
[4]
[18]. Für die Ermittlung des Schweregrades, insbesondere im Rahmen klinischer Studien,
stehen verschiedene Methoden zur Verfügung [3]. Insbesondere bei der Akne im Pubertätsalter ist eine längerfristige prophylaktische
Therapie und eine Nachsorge über mehrere Jahre auch nach der klinischen Abheilung
notwendig. Bei infantiler und juveniler Akne, bei Androgenisierungszeichen in weiblichen
Patienten mit Acne tarda [20]
[21] und bei Acne inversa kann eine alternative Therapie zum Erfolg führen. Ein zusätzlicher
Faktor für Auswahl und Erfolg der Therapie ist die Patienten-Compliance; eine zentrale
Rolle spielen außerdem der Hauttyp - dunkel pigmentierte Patienten neigen zu postinflammatorischer
Hyperpigmentierung - und die Neigung zu Narbenbildung [22].
Tab. 1 Klassifikation der Akne
| Acne infantum |
| Acne juvenilis |
Acne vulgaris
- Acne comedonica
- Acne papulopustulosa
- Acne nodulocystica
- Acne conglobata |
| Acne tarda |
| Acne fulminans |
| Acne inversa |
| Acne triade/tetrade |
Tab. 2 Vereinfachte Beurteilung des Akneschweregrades zu therapeutischer Entscheidung
| Schweregrad |
Komedonen |
Papeln/Pusteln |
Kleine Knoten/Zysten |
Knoten |
Entzündung |
Narben |
| mild |
wenig |
oder wenig |
|
|
|
|
| moderat |
viele |
wenig-viele |
oder wenig |
|
vorhanden |
|
| schwer |
viele |
sehr viele |
viele |
oder wenig |
stark |
vorhanden |
| sehr schwer |
Fistel-Komedonen |
sehr viele |
viele |
wenig-viele tief lokalisiert |
sehr stark |
vorhanden |
Abb. 1 Algorithmus der Aknetherapie (l = lokal, s = systemisch).
Therapeutische Ziele
Therapeutische Ziele
Die Talgdrüsenhyperaktivität läst sich durch systemische Gabe von Antiandrogenen oder
Isotretinoin unterdrücken (Sebosuppression) (Tab. [3]). Die follikuläre Hyperkeratose kann direkt durch topische und systemische Retinoide
sowie durch topisch applizierte Azelainsäure beeinflusst werden; sekundär kann eine
Keratolyse auch durch den Einfluss anderer Substanzen, die auf die sonstigen pathogenetischen
Faktoren der Akne wirksam sind, erreicht werden. Benzoylperoxid (BPO) sowie topische
und systemische Antibiotika sollen primär antimikrobiell wirken, sie weisen aber auch
direkte oder indirekte antientzündliche Effekte auf. Interessanterweise wurden Präparate
bis jetzt selten ausschließlich wegen ihrer antiinflammatorischen Wirkung eingesetzt
[12]. Neben der klassischen Therapie steht eine Reihe von Alternativtherapeutika und
adjuvanten Therapiemaßnahmen zur Verfügung [23].
Tab. 3 Wirkungsprofil der Antiaknemedikamente (s = systemisch, l = lokal)
|
Follikuläre Hyper-keratose |
Seborrhoe |
Bakterielle Hyper-kolonisation |
Entzündung |
| Azelainsäure (l) |
++ |
- |
++ |
+ |
| Retinoide (l) |
++ |
- |
(+) |
- |
| Benzoylperoxid (l) |
(+) |
- |
+++ |
(+) |
| Erythromycin (l) |
- |
- |
++ |
+ |
| Tetracyclin (l) |
- |
- |
++ |
+ |
| Clindamycin (l) |
- |
- |
++ |
- |
| Tetracycline (s) |
- |
- |
++ |
+ |
| Isotretinoin (s) |
++ |
+++ |
(+) |
++ |
| Cyproteronacetat (s) |
- |
++ |
- |
- |
| Chlormadinonacetat (s) |
- |
++ |
- |
|
| +++ sehr stark, ++ stark, + moderat, + schwach/indirekt |
Topische Therapie [24]
Die Mehrzahl der klassischen topischen Aknemedikamente wird zweimal täglich aufgetragen
[25]. Eine einmal tägliche Behandlung oder eine tagesalternierende Therapie wird aktuell
angestrebt und kann insbesondere eingesetzt werden, wenn eine Irritation vermieden
werden soll oder bereits vorliegt. Dies gilt insbesondere, wenn Retinoide verordnet
werden. Grundsätzlich sollten Lokaltherapeutika eher flächenhaft aufgebracht werden
als nur auf einzelne Akneläsionen. Die Vehikelwahl wird bei der topischen Behandlung
weitgehend durch den Hauttyp bestimmt. Lösungen wirken zwar austrocknend, sind jedoch
besonders bei einer flächenhaften Anwendung sehr effektiv. Grundlagen vom Gel-Typ,
insbesondere Alkohol-Gele, haben auch eine austrocknende Wirkung. Grundlagen vom Creme-
oder Lotion-Typ trocknen die Haut nicht ab und haben eine gute kosmetische Akzeptanz.
Topische Retinoide wirken komedolytisch [26]
[27]. Sie normalisieren die Abschuppung des follikulären Epithels, fördern den Abfluss
bereits existierender Komedonen und verhindern die Bildung neuer Mikrokomedonen. Das
wiederhergestellte follikuläre Mikromilieu verhindert das Wachstum von Propionibakterien
und die Ruptur von Komedonen in das Umgebungsgewebe. Tretinoin ist die Referenzsubstanz der topisch applizierten Retinoide, verfügbar in verschiedenen
Grundlagen wie Creme, Lotion oder Lösung. Die Konzentration variiert zwischen 0,01
und 0,1 %. Topisch applizierte Retinoide können, insbesondere bei mehr als einmal
täglicher Anwendung, zu lokalen Irritation mit Erythem, Schuppung und Brennen führen
- abhängig vom Retinoid-Typ, der Grundlage und der Wirkstoffkonzentration. Die Therapie
sollte mit einer niedrigen Konzentration (z. B. 0,025 % Creme) begonnen und dann mit
zunehmender Therapiedauer gesteigert werden. Die Wirkstärke korreliert nicht zwingend
mit der eingesetzten Konzentration, da der Vehikeltyp die Wirkstofffreisetzung und
-penetration und damit den klinischen Effekt stark beeinflusst. Unter Umständen kann
durch den Wechsel der Grundlage die irritative Wirkung der Retinoide abgeschwächt
werden. Die mikroverkapselte Form eines Tretinoin-Gels 0,1 % scheint dabei bei gleicher
klinischer Wirksamkeit weniger zu irritieren. Das Wirkmaximum kann nach 3 - 4 Behandlungsmonaten
erwartet werden. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass es insbesondere
beim Einsatz eines Gels oder einer Lösung nach 8 - 14 Tagen zu einer Befundverschlechterung
der Akne kommen kann, die sich aber im weiteren Verlauf wieder zurückbildet. Ein wichtiger
Hinweis, besonders im Sommer oder in der Skisaison: Tretinoin hat eine fototoxische
Wirkung, die den Einsatz von Sonnenschutzmitteln notwendig macht. Isotretinoin 0,05 % (Isotrex®) ist als Gel oder Creme im Handel und gilt gegenüber der systemischen
Gabe als sichere Alternative. Die Sebumproduktion wird durch die topische Isotretinointherapie
jedoch nicht beeinflusst. Der Wirkeffekt ist mit der topischen Tretinointherapie vergleichbar,
allerdings hat die Isotretinoinanwendung wahrscheinlich eine höhere antientzündliche
Wirkung und verursacht eine geringere Irritation. Isotretinoin wird durch UV-Strahlung
teilweise in Tretinoin umgewandelt. Adapalen 0,1 % (Differin® Gel oder Creme) ist ein synthetisches Naphtainsäure-Derivat mit
antientzündlichen Effekten [28]. Es konnte gezeigt werden, dass 0,1 % Adapalen nach 12-wöchiger Behandlung bezüglich
der Gesamtzahl der Akneeffloreszenzen mindestens ebenso wirksam ist, wie eine 0,025
% Tretinoin-Formulierung. Dabei war die Häufigkeit einer lokalen Irritation bei der
Adapalenbehandlung geringer als bei der Tretinointherapie. Motretinid 0,1 % (Tasmaderm® Creme oder Lösung) ist ein bisher nur in der Schweiz zugelassenes
Tretinoin-Methylamid; das mono-aromatische, topische Retinoid ist insgesamt weniger
wirksam als Tretinoin. Gegenüber entzündlichen Läsionen zeigte es sich allerdings
effektiver als eine 0,05 % Tretinoinformulierung, nicht jedoch bezüglich der Komedolyse.
Die Formulierung weist eine gute topische Verträglichkeit auf. Tazaroten 0,1 % (Zorac® Gel) ist ein polyaromatisches Retinoid der dritten Generation, das
bei der Psoriasis- und/oder Aknetherapie eingesetzt werden kann. Bei leichter bis
mittlerer Akne im Gesichtsbereich konnte eine signifikante Verminderung der Akneeffloreszenzen
nachgewiesen werden.
Die Azelainsäure 20 % (Skinoren® Creme) ist eine Dicarbonsäure mit antimikrobiellen und komedolytischen
Eigenschaften. Die komedolytische Wirkung wird einem antikeratinisierenden Effekt
in der Spätphase der Keratinisation zugeschrieben, vermutlich bei der Bildung der
Keratohyalingranula. Da Azelainsäure die Melaninproduktion der Melanozyten hemmt,
kann sie auch zur Aufhellung der postinflammatorischen Hyperpigmentierung verordnet
werden. Die Substanz ist toxikologisch unbedenklich und daher auch bei schwangeren
Frauen einsetzbar. Die perkutane Absorptionsrate bei Menschen ist mit rund 3,5 % niedrig.
Aufgrund ihrer Wirkung ist Azelainsäure zur Therapie milder Akneformen und zur langfristigen
Erhaltung des Therapierfolges durch andere Medikamente geeignet.
Andere keratolytisch wirksame Substanzen haben nur eine schwache Aktivität gegenüber der follikulären Hyperkeratose. Salicylsäure
spielt nur eine untergeordnete Rolle in der Aknetherapie. Sie ist in Konzentrationen
von 0,5 - 5,0 % in zahlreichen Formulierungen verfügbar, überwiegend in alkoholischen
Lösungen. In einigen Zubereitungen wird sie mit Schwefel, Dexpanthenol, Resorcin und
anderen Substanzen kombiniert.
Benzoylperoxid (BPO) ist eine oxidierende Substanz und soll bakterizid gegenüber Propionibakterien
und Staphylococcus epidermidis wirken. Die topische Anwendung führt zu einer Verminderung
der Bakterienzahl und bessert die entzündlichen Akneläsionen. BPO ist weltweit in
Gel-, Lotion-, Creme- und Seifenform sowie als Waschlösung in Konzentrationen zwischen
2 und 10 % erhältlich. 5 % BPO-Gel ist vergleichbar wirksam wie eine topische Antibiotikaformulierung
(Clindamycin 1 %-Lösung und Erythromycin 1,5 %-Lotion). Da BPO ebenso wie Azelainsäure
keine bakteriellen Resistenzen induziert, gilt es als Mittel der ersten Wahl bei der
topischen Therapie der entzündlichen Akneläsionen.
Der topische Einsatz von Antibiotika richtet sich normalerweise gegen die bakterielle Besiedelung tieferer follikulärer
Abschnitte mit Propionibakterien sowie gegen die oberflächliche Besiedlung mit Staphylococcus
epidermidis. Einige antibiotisch wirksame Substanzen besitzen darüber hinaus antientzündliche
Eigenschaften [29]. Insgesamt hat die Resistenz gegenüber Antibiotika bei Propionibakterien sowohl
bei vorbehandelten als auch bei nicht vorbehandelten Aknepatienten drastisch zugenommen;
zum Teil finden sich bereits zu über 60 % Resistenzen gegen ein oder mehrere Antibiotika
[11]. Erythromycin und Clindamycin sind die am weitesten verbreiteten topischen Antibiotika
und liegen daher in der Resistenzinduktion an der Spitze. Tetracyclin ist topisch
ebenso effektiv und wird in Europa wesentlich häufiger eingesetzt als beispielsweise
in den USA. Topische Antibiotika wirken gegenüber Propionibakterien bakteriostatisch
und sind bis zu einem gewissen Grad in der Lage, die Bakterienzahl zu reduzieren.
Weiterhin vermindern sie bei der entzündlichen Akne die Anzahl der Papeln und Pusteln.
Zahlreiche Formulierungen topischer Antibiotika sind als Gel, Lösung, Lotion oder
Creme erhältlich. In der Regel wird eine antibiotische Monotherapie nicht angestrebt,
da die weiteren pathogenetischen Faktoren der Akne nicht ausreichend beeinflusst werden
und einer möglichen Resistenzinduktion gegenüber dem eingesetzten Antibiotikum Vorschub
geleistet wird [11]. Daher ist eine Kombinationstherapie mit Benzoylperoxid, Zink, Retinoiden oder Azelainsäure
empfehlenswert [30]. Sofern es die Compliance des Patienten zuläst, sollte die Behandlung sequentiell,
das heißt nicht als feste Kombination erfolgen, da sich die Wirkungen der Einzelsubstanzen
in einer Formulierung unter Umständen gegenseitig abschwächen. Insgesamt sollte die
Behandlungsdauer mit Antibiotika bei täglicher topischer Anwendung einen Zeitraum
von ein bis zwei Monaten nicht überschreiten.
In einigen topischen Zubereitungen sind antientzündliche Substanzen wie Nikotinamid
und Bufexamac enthalten. Sie werden vereinzelt eingesetzt, jedoch mit noch nicht bewiesenem
therapeutischem Effekt.
Bei der topischen Therapie sind die ausgeprägtesten Nebenwirkungen unter Retinoiden,
insbesondere Tretinoin, sowie unter BPO zu erwarten: Es kann zu Irritation mit Schuppung,
Stechen, Brennen, Trockenheit und Juckreiz kommen [1]
[2]
[3]
[4]
[24]
[25]
[26]
[27] (Tab. [4]). BPO kann darüber hinaus Haare und Kleidung ausbleichen. Tretinoin kann einer Fotosensibilisierung
Vorschub leisten. Diese Nebenwirkungen hängen im Wesentlichen von der Anwendungsfrequenz,
dem Vehikel und der Wirkstoffkonzentration ab. Die Diskussion über die potenzielle
Teratogenität von topisch applizierten Retinoiden ist noch nicht abgeschlossen, obwohl
epidemiologische Studien eine Teratogenität nicht nachweisen konnten [27]. Topische Retinoide sollten daher schwangeren Patientinnen nicht verordnet werden.
Topische Antibiotika werden vor allem werden für die Entwicklung bakterieller Resistenzen
verantwortlich gemacht [11]. Resistenzentwicklung und ein Phänotypwandel der Bakterien treten hier eher auf
als unter systemischer Anwendung; diese Effekte können bereits nach einmonatiger Anwendung
erreicht werden. In Großbritannien, Frankreich und Deutschland hat die primäre und
erworbene Resistenzrate bei Propionibakterien gegenüber fast allen wichtigen Antibiotika
in der Aknetherapie beträchtliche Ausmaß angenommen. Eine Ausnahme bildet noch Minocyclin,
weil es vermutlich nicht topisch und weniger häufig eingesetzt wird. Topisch eingesetztes
Tetracyclin kann unter ultraviolettem Licht zu einer Gelbfärbung von Haut und Kleidung
führen. Allgemein kann sich gegen Antibiotika eine Kontaktsensibilisierung ausbilden.
Tab. 4 Häufigste Nebenwirkungen der lokalen Antiaknemedikamente
| Substanz |
Nebenwirkung |
Benzoylperoxid > Tretinoin ≈
Tazaroten > Isotretinoin > Adapalen > Azelainsäure |
lokale Entzündung |
Tretinoin ≈ Tazaroten ≈ Isotretinoin ≈
Adapalen > Benzoylperoxid > Azelainsäure |
Schuppung |
| Benzoylperoxid |
Ausbleichung von Haaren und Kleidern |
| Tretinoin |
Photoirritation |
| Tetracycline, Erythromycin, Clindamycin |
bakterielle Resistenz |
| Antibiotika, Benzoylperoxid (selten) |
allergische Kontaktdermatitis |
Systemische Therapie [4]
Perorale Antibiotika sind bei Patienten mit entzündlicher Akne indiziert [31]
[32]. Zum Einsatz kommen dabei Tetracycline (Tetracycline, Doxycyclin und Minocyclin),
Erythromycin, Clindamycin und Cotrimoxazol. Sie sollen durch die Wachstumshemmung
von Propionibakterien eine gute Wirkung bei der entzündlichen Akne erzielen. Tetracyclin
und Erythromycin weisen darüber hinaus antientzündliche Eigenschaften auf. Tetracycline sind das am häufigsten verordnete Antibiotikum bei der Akne, da es wirksam und relativ
kostengünstig ist. Eine 6-wöchige Behandlung reduziert die Anzahl der entzündlichen
Läsionen um rund 50 %. Die übliche Tagesdosis beträgt 1 g (zweimal 500 mg) über mehrere
Monate verabreicht. Nach einer deutlichen klinischen Befundverbesserung kann die Dosis
auf 500 mg/d reduziert werden. Da die Medikamentenresorption durch die Anwesenheit
von Lebensmitteln - insbesondere von Milchprodukten - gehemmt ist, wird die Einnahme
auf nüchternen Magen empfohlen. Alternativ können Doxycyclin 100 - 200 mg/Tag oder Minocyclin 50 - 100 mg/Tag (als Einmaldosis oder zweimal 50 mg/Tag) verordnet werden. Sie sind
teurer, besser lipidlöslich und besser aus dem Gastrointestinaltrakt resorbierbar.
Im Gegensatz zu Tetracyclin wird die Resorption von Doxycyclin und Minocyclin durch
Nahrungsmittel nicht wesentlich beeinflusst, sie können daher mit den Mahlzeiten eingenommen
werden. Unter den Tetracyclinen scheint Minocyclin die schnellste klinische Besserung
zu erzielen, außerdem reduziert es entzündliche Läsionen besser und länger anhaltend;
weiterhin zeigt sich eine ausgeprägtere Reduktion der Propionibakterien im Gesichtsbereich
als bei Tetracyclin. Man führt dies darauf zurück, dass Minocyclin überwiegend lipophil
ist sich nach peroraler Gabe stark in der Talgdrüseneinheit anreichert [33]. Alternativ kann Erythromycin in einer Dosierung von 1 g/d verordnet werden, es ist vergleichbar wirksam wie Tetracyclin.
Allerdings wird gegenüber Erythromycin wesentlich öfter eine Resistenz der Propionibakterien
induziert [11], womit auch die Häufigkeit von Therapieversagen zunimmt. Die gastrointestinalen
Nebenwirkungen können durch die Gabe von intestinal löslichen Zubereitungen vermindert
werden. Clindamycin (150 - 300 mg 3 × /d) ist systemisch effektiv, stellt aber eines der wichtigsten
Antibiotika zur Behandlung der Osteomyelitis dar und sollte daher bei Erkrankungen,
bei denen es gute Alternativen gibt, als Reservemittel zurückhaltend verordnet werden.
Cotrimoxazol (Trimethoprim-Sulfamethoxazol 160/800 mg 2 × /d) ist bei der Akne wirksam, sollte
jedoch für die Behandlung einer gram-negativen Follikulitis und für Patienten, die
auf die übrigen Antibiotika nicht ansprechen, reserviert werden. Eine perorale Antibiotikabehandlung
sollte den Zeitraum von 4 - 6 Monaten nicht überschreiten. Der maximale klinische
Effekt ist in den ersten 3 - 4 Monaten zu erwarten [4]
[31]. Bei Nicht-Ansprechen muss an das Auftreten resistenter Keime gedacht werden. Ebenso
wie die topischen lassen sich auch die systemischen Antibiotika gut mit topisch applizierten
Substanzen wie Tretinoin, Azelainsäure und BPO kombinieren [30]
[37].
Unter Tetracyclin und Doxycyclin können - wahrscheinlich bedingt durch Änderung der
gastrointestinalen Flora - gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und
Diarrhoe sowie vaginale Candidosen auftreten (Tab. [5]). Ebenfalls unter diesen beiden Substanzen wird häufig eine erhöhte UV-Empfindlichkeit
beobachtet. Die bei Kindern unter Tetracyclin beschriebene Farbveränderung der Zähne
tritt in Ausnahmefällen auch bei Erwachsenen auf. Tetracycline werden auch für eine
- wenn auch sehr seltene - intrakranielle Drucksteigerung verantwortlich gemacht.
Sie dürfen daher nicht mit systemischen Retinoiden kombiniert werden, da sonst die
Wahrscheinlichkeit der intrakraniellen Hypertension ansteigt. Da Tetracycline in der
Schwangerschaft kontraindiziert sind, muss alternativ Erythromycin verordnet werden.
Unter Erythromycin wird das häufigste Auftreten von resistenten Propionibakterien
beobachtet. Das wichtigste Problem der Minocyclin-Therapie ist die aktuell beschriebene
potenziell schwere Toxizität der Substanz [33]
[34]
[35]. Eine Hepatitis oder ein Lupus-erythematodes-ähnliches Syndrom, interstitielle Nephritis
und systemische Eosinophilie wurden beobachtet. Minocyclin kann in seltenen Fällen
zu einer schmerzhaften Onycholyse (Ablösung der Nagelplatte) führen. Als weitere Nebenwirkungen
können reversible vestibuläre Störungen und grau-blaue Farbveränderungen auftreten,
insbesondere in entzündlichen Arealen, verursacht durch eine Reaktion mit freien Eisenionen.
Die systemische Clindamycingabe wurde in vielen Ländern wegen der Assoziation mit
einer pseudomembranösen Colitis durch Clostridium difficile aufgegeben. In diesen
Fällen muss eine Therapie mit Metronidazol erfolgen.
Tab. 5 Häufigste Nebenwirkungen der systemischen Antiaknemedikamente
| Substanz |
Nebenwirkung |
| Tetracyclin > Erythromycin > Cotrimoxazol > Minocyclin |
bakterielle Resistenz |
| Clindamycin, Tetracyclin |
gastrointestinale Beschwerden |
| Clindamycin |
pseudomembranöse Kolitis |
| Tetracyclin |
vaginale Kandidose |
| Minocyclin > Tetracyclin |
blau-graue postinflammatorische Hyperpigmentierung |
| Minocyclin |
vestibuläre Störungen |
| Cotrimoxazole |
Arzneimittelexanthem |
| Minocyclin, Cotrimoxazole |
Überempfindlichkeitsreaktion |
| Minocyclin |
Lupus erythematodes-ähnliches Syndrom, interstitielle Nephritis, Hepatitis, systemische
Eosinophilie |
| Isotretinoin |
Teratogenität, Haut- und Schleimhaut-xerose, Entzündung, Knochenveränderungen, erhöhte
Serumlipide, Nyktalopie, Depression/Suizidgedanken (?) |
| Hormonelle Kontrazeptiva |
Ödemneigung, Thromboserisiko, gesteigerter Appetit, Gewichtszunahme, Brustdrüsenverhärtung,
Libidominderung |
| Spironolacton |
Brustdrüsenverhärtung, unregelmäßige Menstruationszyklen, erhöhter Kaliumspiegel |
Peroral verabreichtes Isotretinoin ist bezüglich der Sebosuppression das wirksamste Medikament und hat die Behandlung
schwerer Akneformen revolutioniert [38]
[39]
[40]. Es ist zur Zeit die einzige Substanz, die alle vier pathogenetischen Faktoren der
Akne beeinflusst. Ebenso wie andere Retinoide ist das systemische Isotretinoin in
der Lage, die Komedogenität zu vermindern. Es reduziert die Größe der Talgdrüse um
bis zu 90 %, indem die Proliferation der basalen Sebozyten vermindert wird; in vivo
konnte eine Reduktion der Sebumproduktion nachgewiesen werden. Darüber hinaus führt
Isotretinoin zu einer Hemmung der terminalen Sebozytendifferenzierung. Die Stereoisomere
von Isotretinoin, Tretinoin und Alitretinoin (9-cis-Retinsäure) sind weniger wirksam. Obwohl Propionibakterien nicht direkt beeinflusst
werden, bewirkt der hemmende Effekt auf die Talgdrüsenproduktion eine Veränderung
des follikulären Mikromilieus; es kommt zu einer indirekten Verminderung der Bakterienzahl
und damit zu einer Reduktion der Entzündungsreaktion. [41]. Erste Hinweise auf die molekulare Grundlage der antisebotrophen Aktivität wurden
neuerdings veröffentlicht. Danach wandelt sich Isotretinoin in den Talgdrüsenzellen
selektiv in Tretinoin um, das die Retinsäurerezeptoren effektiv bindet und die Proliferation
der Talgdrüsenzellen signifikant hemmt [42]. Patienten ohne Akne, die wegen einer Seborrhoe mit Isotretinoin behandelt wurden,
zeigten normalerweise über Monate oder Jahre kein Rezidiv. Der antiseborrhoische Effekt
scheint dosisabhängig zu sein. Gute Verträglichkeit der Substanz vorausgesetzt, ist
eine Dosierung von 0,1 - 0,3 mg/kg Körpergewicht/d über 4 Wochen ausreichend, um einen
prolongierten sebostatischen Effekt für mindestens 8 Wochen nach Therapieende zu erreichen.
5 - 10 mg/d scheinen als Erhaltungsdosis für die Sebosuppression, auch über Jahre,
auszureichen. Die Diskussion über die optimale Isotretinoin-Dosierung zur Therapie
der Akne ist bisher nicht abgeschlossen. Einige Autoren favorisieren 0,5 mg/kg Körpergewicht/d,
andere befürworten die höhere Dosierung von 1 mg/kg Körpergewicht/d oder eine Lowdose-Therapie
(weniger als 0,3 mg/kg Körpergewicht/d). Während beide klassische Behandlungsschemata
zur gleichen klinischen Langzeitbesserung führen, treten bei Patienten mit schwerer
Akne nach einer Lowdose-Behandlung signifikant häufiger Rückfälle auf, die einen erneuten
Isotretinoin-Zyklus notwendig machen [42]. Für 99 % der Aknepatienten ist eine 6-monatige Therapie ausreichend. Es wurde jedoch
gezeigt, dass eine initiale Dosierung von 1 mg/kg Körpergewicht/d für 3 Monate mit
einer anschließenden Dosisreduktion auf 0,5 mg/kg Körpergewicht/d und, falls möglich,
auf 0,2 mg/kg Körpergewicht/d für weitere 6 - 9 Monate das klinische Langzeitergebnis
optimiert. Im Allgemeinen kann nach 2 - 4 Wochen mit einer Reduktion der Pusteln um
etwa 50 % gerechnet werden. Die klinische Besserung setzt sich auch nach dem Behandlungsende
fort. Rezidive können nach einem einmaligen 6-monatigen Behandlungszyklus auftreten.
In einer 10-jährigen Nachbeobachtungsphase nach einer Isotretinoinbehandlung mit 1
mg/kg Körpergewicht/d (oder einer Kumulativdosis von ≥120 mg/kg Körpergewicht) zeigte
sich eine Rückfallquote von 22 - 30 %. Im Vergleich hierzu lag die Quote nach einem
Lowdose-Behandlungsschema bei 39 - 82 % [39]. Derzeit wird bei der Mehrzahl der schweren Aknefälle eine 6 - 12monatige Behandlung
mit einer Isotretinoinkonzentration von 0,5 - 1 mg/kg Körpergewicht/d empfohlen. Es
sollte dabei eine kumulative Gesamtdosis von ≥ 150 mg/kg Körpergewicht erreicht werden
[38]. Nach 3 - 4 Wochen Behandlung ist oft eine Verschlechterung der Akne - wie bei der
topischen Tretinointherapie - mit einer Zunahme der entzündlichen Läsionen zu beobachten.
Eine Dosisänderung ist jedoch meist nicht notwendig, und es kommt zu einer spontanen
Befundverbesserung. Eine verlängerte Therapiedauer kann durch eine Lowdose-Therapie,
schwere Akneformen, einen Befall von Körperregionen außerhalb des Gesichtsbereiches
sowie eine lange Akneanamnese notwendig werden [44]. Bei einer Beteiligung von Brust und Rücken soll man mit einer erhöhten Dosis behandeln.
Bei der Dosisfestlegung muss das individuelle Risikoprofil berücksichtigt werden.
Isotretinoin lässt sich gut mit einer hormonellen Kontrazeption, die auch antiandrogen
wirksame Hormone einschließt, kombinieren [38]
[45].
Das Nebenwirkungsprofil des systemischen Isotretinoin ähnelt dem Bild einer Vitamin-A-Hypervitaminose,
einhergehend mit charakteristischen, dosisabhängigen, mukokutanen Nebenwirkungen,
Erhöhung der Serumlipide (in rund 20 %), Hyperostosen (Überschussbildung von Knochengewebe),
usw. [26]
[27]
[38]. Arthralgien (Gelenkschmerzen) und Myalgien (Muskelschmerzen) können bei bis zu
5 % der Patienten unter Hochdosis-Isotretinoin-Therapie auftreten. Die wichtigste
toxikologische Nebenwirkung ist die Teratogenität, die eine hohe Spontanabortrate
und lebensbedrohliche kongenitale Fehlbildungen zur Folge hat [45]
[46]. Systemisches Isotretinoin kann daher bei Frauen nur unter einem sicheren Kontrazeptionsschutz
verordnet werden. Die Kontrazeption sollte bereits einen Monat vor Beginn der Therapie
begonnen und frühestens 3 Monate nach Therapieende abgesetzt werden. Absolute Kontraindikationen
der systemischen Isotretinoinbehandlung sind neben der Schwangerschaft, die Stillzeit,
eine schwere Hepatitis oder eine renale Funktionsstörung. Als relative Kontraindikationen
gelten Hyperlipidämie, Diabetes mellitus und schwere Osteoporose. Eine Co-Medikation
mit Vitamin A (erhöhte Toxizität), Tetracyclinen (kranielle Hypertension) oder höheren
Acetylsalicylsäuredosen (potenzielle Schleimhautschädigung) sollte vermieden werden.
Leber- und Serumlipidspiegel bedürfen einer regelmäßigen Kontrolle [47]. Bei einer Langzeitbehandlung (über 1 Jahr) müssen mögliche Knochenveränderungen
wie Hyperostosis, Periostosis, Demineralisation, Knochenausdünnung und vorzeitiger
Epiphysenschluss bei Jugendlichen beachtet werden [48]. Bei einer Langzeitbehandlung von Jugendlichen sind vor Therapiebeginn eine Röntgenaufnahme
und eine Größenmessung sinnvoll. Langzeitnebenwirkungen nach Therapieende sind äußerst
selten.
Eine hormonelle antiandrogene Therapie kann weiblichen Patienten verordnet werden; sie ist in der Lage, die Sebumproduktion
um 12,5 - 65 % zu reduzieren [49]
[50]
[51]. Die wirksamste Substanz ist Cyproteronacetat, das zur Gruppe der Hydroxyprogesterone gehört. Es blockiert die Bindung von Androgenen
an die peripheren Rezeptoren. Neueren Beweisen zufolge hemmt Cyproteronacetat auch
die Umwandlung von Dehydroepiandrosteron in Androstendion mittels Hemmung der 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase/Δ5 - 4-Isomerase, ein Enzym, das hauptsächlich in den Talgdrüsen vorkommt [52]. In einer Dosierung von 2 mg ist Cyproteronacetat, kombiniert mit 35 µg Ethinylöstradiol,
in einem hormonellen Kontrazeptivum (Diane 35®) enthalten. Das Präparat kann sowohl
zur Kontrazeption als auch zur Aknebehandlung mit oder ohne Vorliegen klinischer Hyperandrogenisierungserscheinungen
eingesetzt werden - auch wenn die Serumspiegel für Androgene im Normbereich liegen
[53]
[54]. Bei Frauen mit einem pathologischen Androgenmetabolismus können während der ersten
10 Tage des Menstruationszyklus peroral zusätzlich täglich 10 - 20 mg Cyproteronacetat,
in Einzelfällen sogar bis 50 mg (Androcur®), gegeben werden. Alternativ kann zu Beginn
des Menstruationszyklus eine einzelne i. m.-Injektion mit 100 - 300 mg Cyproteronacetat
(Androcur® Depot) verabreicht werden. Es sind noch weitere hormonelle Antiandrogene
verfügbar, beispielsweise das Gestagen Chlormadinonacetat (2 mg) als Monotherapie oder zur Kontrazeption kombiniert mit 50 µg Ethinylestradiol
oder 50 µg Mestranol [55]. Die meisten oralen Kontrazeptiva sind aus zwei Substanzen zusammengesetzt, ein
Östrogen (häufig Ethinylöstradiol) und ein Progestin. Östrogene stimulieren die Synthese
des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG) in der Leber, das zirkulierendes Testosteron
bindet und inaktiviert. Die Progestine blockieren den Androgenrezeptor, aber hemmen
mehr oder weniger auch die SHBG-Synthese, so dass ihre Kombination mit einem Östrogen
essenziell für die antiandrogene Wirkung des Präparats ist. Es gibt heute eine Reihe
neuer Präparate auf der Markt, die ein Progestin der 3. Generation erhalten (Zouboulis
ChC: Hormonelle antiandrogene Therapie. Eingereicht). Die Behandlung mit antiandrogen
wirksamen Hormonen muss über mindestens 12 Monate, oft sogar länger, durchgeführt
werden.
Die hormonelle Kontrazeption (auch unter Zusatz hormoneller Antiandrogene) ist mit
Ödemneigung, erhöhtem Thromboserisiko, gesteigertem Appetit, Gewichtszunahme, Brustdrüsenverhärtung
und Libidominderung assoziiert [56].
Nicht-hormonelle Antiandrogene: Ketokonazol (Cytochrom P-450-Inhibitor und Enzymblocker der Steroidsynthese) in einer Dosierung
von ≥ 200 mg/Tag und der H2-Rezeptorenblocker Cimetidin in einer Dosierung von 5 ×
300 mg/d weisen eine schwache antiandrogene Wirkung auf [57]. Für Flutamid, das primär bei Frauen mit Hirsutismus verordnet wird, konnte mit einer Dosierung
von 250 - 500 mg/Tag über einen bis 6 Monate eine Wirkung gegen Akne belegt werden
[58]. Der Wirkstoff wird durch einen Erstpassage-Metabolismus zu 2-Hydroxyflutamid aktiviert.
Es hemmt die Bindung von 5α-Dihydrotestosteron an sein Rezeptorprotein und die nukleäre
Translokation des Rezeptors. Ebenso kann es möglicherweise die Umwandlung von aktiven
Androgenen zu inaktiven Metaboliten beschleunigen. Spironolacton (Aldactone®) ist ein synthetisches Steroid, das primär als Aldosteronantagonist wirkt
und peroral in einer Dosierung von 50 - 200 mg/d (am besten 2 × 25 mg/d vom 4 bis
zum 22 Zyklustag) eine ausreichende sebosuppressive Wirkung aufweist. Es kann jedoch
zu Zyklusunregelmäßigkeiten kommen, die durch nicht-androgene Progestine korrigierbar
sind [57]. Die topische Anwendung von Spironolacton wurde in Konzentrationen von 3 - 5 % getestet,
ohne einen ausreichenden sebosuppressiven Effekt nachweisen zu können.
Unter Spironolacton werden dosisabhängig Brustdrüsenverhärtungen, unregelmäßige Menstruationszyklen und
erhöhter Kaliumspiegel beobachtet [59].
Systemische Kortikosteroide können bei sehr schweren entzündlichen Akneverlaufsformen wie Acne fulminans notwendig
werden, um die überschießende immunologische Reaktion und initiale Progression unter
Isotretinoin zu unterdrücken [44]
[60]
[61]. Die Kombination aus täglich 0,5 - 1,0 mg/kg Körpergewicht Isotretinoin und Prednisolon
(30 mg/d) über einen Monat kann die Umwandlung der fulminanten Akne-Verlaufsform in
eine gewöhnliche entzündliche Verlaufsform beschleunigen. Intrafokale Kortikosteroidinjektionen
bei Fisteln, Abszessen und Narben sind nur zur Abschwächung der entzündlichen Reaktion
sinnvoll. Bei Acne tarda kann eine niedrig-dosierte Prednisolontherapie (2,5 - 7,5
mg/d) oder äquivalentes Dexamethason den bestehenden adrenalen Hyperandrogenismus
hemmen [62].
Neue Entwicklungen in der Aknetherapie [4]
Neue Entwicklungen in der Aknetherapie [4]
Neue antientzündliche, perorale oder topische nicht-steroidale Antiphlogistika, wie
die 5-Lipoxygenasehemmer, sind als wirksam bei entzündlichen Akne-Formen bewiesen
und stellen eine mögliche gute therapeutische Alternative in der Zukunft dar [63]
[64]. Neue Isotretinoin-Formulierungen [65] und Isotretinoin-Metaboliten, neue Antibiotika mit starker antientzündlicher oder
antiandrogener Aktivität [66]
[67], neue orale Kontrazeptiva [52]
[54]
[55]
[68]
[69]
[70]
[71]
[72], Insulin-Sensitizers [73], 5α-Reduktase-Inhibitoren [74]
[75] und Antisense-Oligonukleotide [76] könnten neue Zukunftsperspektiven in der Therapie der Akne anbieten.
