Die Alzheimer Demenz (AD) ist eine multifaktorielle Erkrankung, bei deren Ätiologie
und Pathogenese sowohl unterschiedliche genetische als auch exogene, umweltbedingte
Faktoren wirksam sind. Wegen der Komplexität der Vererbung und aufgrund des teils
unklaren Pathomechanismus wurden genetische epidemiologische Methoden eingesetzt,
die der Abschätzung der Bedeutung von genetischen Faktoren für die Entwicklung einer
Krankheit, einer Störung oder eines anderen Merkmals dienen. Klassische Studiendesigns
ohne den Einsatz genetischer Marker sind Zwillingsstudien, Familienstudien und Adoptionsstudien.
Assoziations- und Kopplungsuntersuchungen hingegen nutzen genetische Marker, um den
Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer Erkrankung und einem genetischen Marker
in Populationen bzw. Stammbäumen festzustellen und so die krankheitsrelevanten Gene
zu identifizieren. Im Folgenden werden die Befunde dieser Studientypen für die AD
beschrieben. Adoptionsstudien zur AD wurden bisher nicht publiziert, da sie aufgrund
des späten Erkrankungsalters bei der AD kaum durchführbar sind.
Zwillingsuntersuchungen zur AD
Zwillingsuntersuchungen zur AD
Zwillingsuntersuchungen vergleichen die Konkordanzraten als Maß der diagnostischen
Übereinstimmung zwischen Zwillingen bei monozygoten und dizygoten Zwillingspaaren.
Eine höhere Konkordanz bei monozygoten Zwillingen im Vergleich zu dizygoten Zwillingspaaren
spricht für die Relevanz genetischer Faktoren. Liegen die Konkordanzen beider Gruppen
nahe beieinander, spricht dies für eine Bedeutung von Umweltfaktoren für die Krankheitsentwicklung.
Nur wenige methodisch suffiziente Zwillingsuntersuchungen zur Abschätzung des Ausmaßes
genetischer und nicht genetischer Ursachen bei der AD wurden bisher publiziert. Einer
der wesentlichen Gründe hierfür ist, dass erst in einem hohen Alter von über 80 Jahren
eine ausreichende Konkordanz erwartet werden kann. Die Mehrzahl der Zwillingsstudien
sind selektierte Einzelfallsammlungen von konkordanten oder diskordanten Zwillingen,
bei denen unerwarteterweise monozygote gegenüber dizygoten Zwillingspaaren überwiegen.
Trotz dieses Selektionsbias deuten die konsistent höheren Konkordanzraten bei monozygoten
Zwillingen auf eine Relevanz genetischer Faktoren für die Krankheitsentstehung der
AD hin. Gemäß der neuesten und umfangreichsten Zwillingsstudie von Petersen et al.
[6] erklären genetische Faktoren 57-78 % der Varianz im Auftreten einer AD.
Familienstudien zur AD
Familienstudien zur AD
Familienstudien sind einfacher als Zwillingsstudien durchzuführen. Bei diesen Studien
werden Angehörige von Erkrankten mit Angehörigen von nicht-Erkrankten verglichen.
Bei Vorliegen genetischer Ursachen einer Krankheit sollten Angehörige eines Erkrankten
auch umso eher betroffen sein, je höher der Verwandtschaftsgrad mit dem Erkrankten
ist. Nur wenige Familienstudien zur AD sind ausreichend hinsichtlich Stratifikations-
und Informationsartefakten durch systematische Probandenrekrutierung, Vorliegen einer
Kontrollgruppe, standardisierte Diagnostik und Blindheit der Untersucher kontrolliert.
Auch wurde bisher in kaum einer Familienstudie der Versuch unternommen, die Angehörigen
ersten Grades persönlich zu untersuchen. Trotzdem kann aufgrund der übereinstimmenden
Ergebnisse aus zahlreichen Familienstudien mit hoher Sicherheit angenommen werden,
dass Angehörige ersten Grades von Patienten mit AD ein erhöhtes Demenzrisiko im Vergleich
zu Angehörigen von Kontrollen haben. Das Risiko von Angehörigen ersten Grades an einer
Demenz zu erkranken, lag in den Untersuchungen meistens zwei- bis dreifach über dem
Risiko der Angehörigen von Kontrollprobanden [3]. Offensichtlich gibt es sogar eine Spezifität des Erkrankungsalters bei der AD;
so haben erkrankte Angehörige von Patienten mit früh beginnender AD (Ersterkrankungsalter
<65 Jahre) ein früheres Erkrankungsalter als Angehörige von Patienten mit spätem Erkrankungsbeginn
[1].
Kopplungsuntersuchungen bei früh beginnender AD
Kopplungsuntersuchungen bei früh beginnender AD
Kopplungsstudien untersuchen das gemeinsame Auftreten der Erkrankung (z.B. AD) und
eines spezifischen Markers, z.B. eines Allels, in Stammbäumen und schließen aufgrund
eines überzufällig häufigen, gemeinsamen Auftretens von Krankheit und Marker auf eine
Bedeutung dieses genetischen Faktors für die Erkrankung. Kopplungsuntersuchungen waren
zunächst nur in den seltenen hochbelasteten Familien mit einem autosomal-dominanten
Vererbungsmodus der AD und frühem Erkrankungsbeginn (Ersterkrankungsalter vor dem
65. Lebensjahr) erfolgreich.
Die ersten signifikanten Kopplungsbefunde wurden für das Chromosom 21 in der Region,
die für das Amyloid-Precursor-Protein (APP) kodiert, berichtet [10]. Diese Kopplungsbefunde wurden in verschiedenen Familien mit früh beginnender AD
bestätigt. In verschiedenen Familien konnten Punktmutationen im APP-Gen festgestellt
werden, die ausschließlich bei Erkrankten aber nicht bei Kontrollprobanden vorlagen.
APP wird durch die Aktivität von b- und g-Sekretasen gespalten. Das bei diesem Prozess
gebildete b-Amyloid aggregiert zu den für die AD typischen Plaques im Gehirn der Patienten.
Das APP-Gen weist vor allem in den Bereichen relevante Mutationen auf, die für die
Spaltung durch b- und g-Sekretasen relevant sind.
Trotz dieser initial positiven Kopplungsbefunde waren die Ergebnisse langfristig ernüchternd,
da für die überwiegende Zahl der hochbelasteten Familien eine Kopplung mit dem APP-Gen
ausgeschlossen werden konnte und der Befund im APP-Gen, der in wenigen Familien mit
früh beginnender Erkrankung repliziert werden konnte, höchstens 5 % der früh beginnenden
familiären AD erklärt [2]. Deshalb haben unterschiedliche Arbeitsgruppen systematisch auf dem gesamten Genom
nach DNA-Markern gesucht, die mit der früh beginnenden AD (Ersterkrankungsalter <65
Jahre) gekoppelt sind. 1992 berichtete eine Arbeitsgruppe über einen positiven Kopplungsbefund
zu einem Marker auf dem langen Arm von Chromosom 14 [9]. Dieser positive Befund wurde in anderen multipel belasteten Stammbäumen von Patienten
mit früh beginnender Demenz bestätigt [10]. In einer Stichprobe multipel belasteter Familien mit Ersterkrankungsalter zwischen
60 und 70 Jahren konnten Kopplungen zu Markern in der kritischen Region des Chromosoms
14 nachgewiesen werden, deren Größenordnung aber deutlich geringer war als bei der
früh beginnenden AD; für andere multipel belastete Familien mit spät beginnender AD
konnte eine Kopplung zu Markern auf dem Chromosom 14 ausgeschlossen werden. Das relevante
Gen in der Region 14q24.3 wurde als Presenilin-1-Gen (PS1) bezeichnet.
Durch Vergleich der Nucleotid-Sequenz des Presenilin-1-Genes mit anderen bekannten
Nukleotid-Sequenzen ließ sich eine Homologie zu einem weiteren Genlokus auf dem Chromosom
1 feststellen. Auch dieser Genort (1q31-42) zeigte eine Kopplung in fünf von sieben
Wolga-deutschen Familien mit frühem Erkrankungsbeginn der AD. Das entsprechende Gen
wurde als Presenilin-2-Gen (PS2) bezeichnet. Die Preseniline sind offensichtlich bei
der pathologischen Spaltung des APP beteiligt. Mutationen in den APP-, PS1- und PS2-Genen
führen dazu, dass die Bildung von b-Amyloid-Fragmenten, die zu den neurotoxischen
Plaques im Gehirn aggregieren, erhöht wird. Diese Mutationen sind für 30-50 % der
autosomal dominant vererbten Alzheimer Fälle verantwortlich, aber nur für ca. 5 %
aller Alzheimer Demenzen.
Es ließen sich also drei für die AD relevante Gene identifizieren: das Gen für das
Amyloid-Precursor-Protein (APP) auf Chromosom 21, das Presenilin-1-Gen (PS1) auf Chromosom
14 und das Presenilin-2-Gen (PS2) auf Chromosom 1. In diesen Genen gibt es unterschiedlich
zahlreiche Varianten, für das PS1 wurden bisher über 80 Mutationen beschrieben, die
mit einer früh beginnenden AD gekoppelt sind und deren Zahl kontinuierlich steigt
(11). Diese Mutationen werden derzeit ausführlich auf ihre möglichen biochemischen
Effekte untersucht, um Anhaltspunkte für die bei der Alzheimer Demenz relevanten pathophysiologischen
Prozesse zu erhalten.
Kopplungs- und Assoziations-untersuchungen bei spät beginnender AD
Kopplungs- und Assoziations-untersuchungen bei spät beginnender AD
Die spät beginnende Form der AD ist im Vergleich zu der früh beginnenden wesentlich
häufiger. Die Chance hoch belastete Familien mit spätem Erkrankungsbeginn zu finden
und genügend lebende erkrankte Probanden untersuchen zu können, ist jedoch naturgemäß
gering. Trotzdem gibt es auch bei Patienten mit spätem Erkrankungsbeginn eine erhöhte
familiäre Belastung, d.h. ein erhöhtes Erkrankungsrisiko für Angehörige ersten Grades.
Bei Kopplungsstudien zur spät beginnenden AD wurden auf unterschiedlichen Chromosomen
Regionen gefunden, die offensichtlich mit der AD gekoppelt sind (Chromosom: 5, 6,
9, 10, 12, 19, 21 und x, [8]
[5]). Die Befunde für die Chromosomen 9, 10 und 12 erscheinen am viel versprechendsten
für weitere Studien zur AD, da hier die höchsten LOD-Scores als Maß der Enge der Kopplung
von bestimmten Varianten eines Genortes und dem Auftreten einer Erkrankung gefunden
wurden.
Aufgrund der Seltenheit und der Besonderheit von hochbelasteten Familen mit mehreren
erkrankten Angehörigen mit spät beginnender AD sind Assoziationsstudien notwendig,
um genetische Risikofaktoren bei den häufigsten oft sporadisch auftretenden Demenzen
zu identifizieren. Bei diesen wird das Auftreten eines Markers oder eines bestimmten
Allels zwischen Erkrankten und nicht erkrankten Kontrollprobanden verglichen. Unterschiede
der Häufigkeit bestimmter Allele zwischen diesen Gruppen sprechen dafür, dass ein
untersuchter Faktor krankheitsrelevant ist. Zahlreiche Gene wurden auf ihre Assoziation
zur AD hin untersucht. Dabei konzentrierte man sich bisher auf folgende Genorte:
-
Gene, deren Produkte aufgrund ihrer physiologischen Rolle bei der Pathogenese der
AD involviert sein könnten und
-
Gene die in Regionen lokalisiert sind, die positive Kopplungsbefunde zur AD gezeigt
haben.
Die Ergebnisse dieser Studien zu Kandidatengenen sind zum größten Teil sehr kontrovers,
bis dato gilt ausschließlich die Assoziation zwischen dem Apolipoprotein E (ApoE)-Genotyp
und dem Auftreten einer späten AD als gesichert.
Eine Studie, in der Patienten mit einer familiären AD und vergleichbare Kontrollprobanden
untersucht wurden, zeigte einen positiven Befund auf dem Chromosom 19 [8]. Der Bereich wurde später als das ApoE-Gen eingegrenzt. Von den drei Allelen des
ApoE-Gens kommt das ApoE3-Allel am häufigsten vor (ca. 70-80 % in Populationen kaukasischen
Ursprungs); ApoE4 tritt bei 12-14 % und ApoE2 bei 6-10 % auf; offenbar variiert die
Allelhäufigkeit über verschiedene Populationen. Die erhöhte Frequenz des ApoE4-
Allels bei AD-Patienten wurde in einer Serie von Untersuchungen bei familiären und
sporadischen Fällen bestätigt. Der Befund konnte auch bei neuropathologisch gesicherten
Fällen repliziert werden und keiner der bisher zahlreichen Replikationsversuche stellte
die Assoziation zwischen dem ApoE4-Allel und der AD infrage. Es ließ sich sogar ein
Gendosiseffekt nachweisen. So wiesen Träger zweier ApoE4-Allele (Homozygote) im Vergleich
zu allen anderen Genotypen das maximale Erkrankungsrisiko auf. Träger von nur einem
ApoE4-Allel haben ein erhöhtes Risiko im Vergleich zu altersgematchten Probanden ohne
ApoE4-Allel.
Obwohl die Assoziation zwischen dem ApoE4-Allel und dem Auftreten einer AD konsistent
repliziert werden konnte, ist der Beitrag, den dieses Allel für das Auftreten der
AD in verschiedenen Populationen erbringt, strittig. In klinischen Populationen ist
die Assoziation zwischen dem ApoE4-Allel und einer AD stärker ausgeprägt als in der
Allgemeinbevölkerung. Unklar ist die Gültigkeit der Assoziation zwischen dem ApoE-Allel
und der AD in verschiedenen ethnischen Gruppen. Bei farbigen Amerikanern wurde die
Assoziation zwischen dem ApoE4-Allel und der AD nachgewiesen, aber nicht in allen
afrikanischen Populationen.
Nach dem derzeitigen Stand der Forschung erscheint es wahrscheinlich, dass der ApoE-Genotyp
am ehesten das Ersterkrankungsalter für die AD modifiziert und weniger das allgemeine
Erkrankungsrisiko. Das relative Risiko für eine AD bei Trägern des ApoE4-Allels scheint
altersabhängig, so tragen jüngere Alterskohorten ein höheres Erkrankungsrisiko. Bei
Kohorten über 80 Jahren lag das relative Risiko zwischen 2,0 und 3,0, in jüngeren
Kollektiven deutlich höher. Der Befund, dass das Vorhandensein eines ApoE4-Allels
das Ersterkrankungsalter reduziert und dass der Einfluss dieses Allels einen maximalen
Effekt bis zum 70. Lebensjahr besitzt, konnte kürzlich in einem großen Kollektiv bestätigt
werden. Eine gute Übersicht über die Rolle des ApoE-Polymorphismus als Risikofaktor
für die Entwicklung einer AD gibt Kamboh [4].
Weitere Loci des ApoE-Gens wurden im Hinblick auf eine mögliche Modulation des AD-Risikos
untersucht. So ist ein Polymorphismus (-491A/T) in der regulatorischen Regionen des
ApoE-Gens mit der AD assoziiert. Diese Assoziation galt für die homozygote Variante
und war unabhängig vom ApoE4-Status. Ein intronischer Polymorphismus in der Enhancer
Gene Region des ApoE-Gens zeigte ebenfalls eine Assoziation mit einer AD. Allerdings
könnte diese Assoziation auch die Folge einer Kopplung (Linkage Disequilibrium) zwischen
dem untersuchten und dem ApoE-Genlokus sein.
Weitere wichtige Kandidaten für Gene, die die Suszeptiblität für die AD zu beeinflussen
scheinen, bei denen jedoch erste positive Assoziationsergebnisse nicht immer repliziert
werden konnten, sind das Cathepsin-D-Gen, das Interleukin-1-Gen, das Interleukin-6-Gen,
das Very Low-density Lipoprotein-Rezeptor (VLDL-R)-Gen, die chromosomale Region D10S1423,
das FAS-Rezeptor Gen (TNFRSF6), das Insulin-degradierende Enzym (IDE)-Gen, das Low-density
Lipoprotein Receptor-related Protein (LRP)-Gen, das Alpha-2-Makroglobulin (A2M)-Gen
und das Cholesterin 24S-Hydroxylase (Cyp46)-Gen.
Gen-Gen-Interaktionen und klinische Relevanz
Gen-Gen-Interaktionen und klinische Relevanz
Die Komplexität der Pathophysiologie der AD lässt eine Interaktion zwischen unterschiedlichen
Genen als sehr wahrscheinlich erscheinen, am ehesten kommen Interaktionen mit dem
ApoE4-Allel und anderen Kandidatengenen in Frage. Aufgrund der biologischen Relevanz
sollten Interaktionen des ApoE4-Allels mit den ApoE-Rezeptoren LRP und VLDL-Rezeptor
erwartet werden. Aber nicht nur Interaktionen zwischen dem ApoE4-Allel und anderen
Genen, sondern auch Interaktionen mit Umweltfaktoren sind bei der Pathogenese der
AD denkbar und wahrscheinlich.
Ein diskutierter Umweltfaktor, der das AD-Risiko erhöhen soll, ist eine Hirnschädigung
durch ein früheres Schädel-Hirn-Trauma mit begleitendem Bewusstseinsverlust. Befunde
unterschiedlicher Studien deuten darauf hin, dass bei ApoE4-Allel-Trägern der Verlauf
eines Schädel-Hirn-Traumas ungünstiger ist als bei Nicht-Trägern.
Trotz des doch recht großen Umfangs genetischer Studien zur AD ist die klinische Relevanz
der beschriebenen Befunde noch sehr gering. Es kann jedoch als gesichert gelten, dass
Probanden mit einem ApoE4-Allel einen früheren Erkrankungsbeginn haben. Auch die Progression
der Erkrankung scheint bei den Trägern dieses Allels beschleunigt zu sein. Allerdings
reicht die prädiktive Wertigkeit, aufgrund der hohen Prävalenz von gesunden ApoE4-Allel-Trägern
nicht aus, um den Genotyp als Prädiktor oder diagnostischen Marker für die individuelle
Diagnose oder Verlaufsprädiktion zu verwenden.
Über den Zusammenhang zwischen Therapieerfolg und ApoE4-Allel ist nur wenig bekannt.
ApoE4-Allel-Träger, die mit einem Cholinesteraseinhibitor (Tacrine) behandelt wurden,
hatten offenbar einen deutlich schlechteren Therapieverlauf, als ApoE4-Allel Nicht-Träger.
Aussagekräftige Ergebnisse werden erst in den nächsten Jahren erwartet, wenn größere
Therapiestudien, die genetische Informationen berücksichtigt haben, abgeschlossen
und publiziert sind.
Insgesamt ist jedoch anzunehmen, dass die beschriebenen und die zukünftigen, zunehmend
zahlreicheren Befunde zur Genetik und auch Pharmakogenetik der AD, in den nächsten
Jahren für die klinische Behandlung der AD-Patienten relevant sein werden.
