Leitsymptom des Parkinsonismus ist die Bewegungsverarmung und -verlangsamung. Dabei
lassen sich drei Komponenten differenzieren:
-
Bradykinese (Bewegungsverlangsamung)
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Hypokinese (eine Verminderung der Bewegungsamplituden, z.B. zunehmende Verkleinerung
des Schriftbildes = Mikrographie und der Spontanbewegungen, wie zum Beispiel das Mitschwingen
der Arme beim Gehen, Gestik, Hypomimie, „Pokerspieler-Gesicht”)
-
Akinese (Hemmung der Bewegungsinitiation).
Im klinischen Sprachgebrauch werden die drei genannten Begriffe synonym und austauschbar
verwendet.
Die Diagnose eines Parkinson-Syndroms kann gestellt werden, wenn eine Bradykinese
und mindestens eines der folgenden Symptome vorliegt: Ruhetremor (4-6 Hz), Rigor oder
Haltungsinstabilität (gestörte posturale Reflexe), die nicht primär durch visuelle,
vestibuläre, zerebelläre oder propriozeptive Störungen zu erklären sind.
Die Abgrenzung der verschiedenen Parkinson-Syndrome untereinander, insbesondere die
Differenzierung in den ersten Krankheitsjahren zwischen dem idiopathischen Parkinson-Syndrom
(IPS) und den anderen Parkinson-Syndromen wie der Multisystematrophie (MSA), der progressiven
supranukleären Paralyse (Steele-Richardson-Olszewski-Syndrom) oder der kortikobasalen
Degeneration kann schwierig sein. Doch die Differenzialdiagnostik der Parkinson-Syndrome
ist von therapeutischer Relevanz, denn nicht alle Formen des Parkinson-Syndroms sprechen
gleichermaßen auf die Antiparkinsonika an.
Schwierig ist zum Beispiel die Therapie bei den Patienten mit Parkinson-Plus-Syndromen,
die - neben dem Parkinson-Syndrom - schon früh im Verlauf weitere neurologische Zeichen
wie beispielsweise autonome Störungen (MSA) oder eine Demenz (Lewy-Body-Demenz) aufweisen.
Hier gilt es auch, den Patienten vor einer ineffektiven, potenziell nebenwirkungsreichen
Medikation zu schützen. Prinzipiell sollte der behandelnde Neurologe regelmäßig den
Sinn einer Antiparkinson-Medikation und ihre Verträglichkeit, insbesondere bei bestehender
Komorbidität, überprüfen.
Die hier angesprochenen therapeutischen Aspekte beziehen sich auf das idiopathische
Parkinson-Syndrom und nicht auf andere Parkinson-Syndrome, die davon zu differenzieren
sind.
Das idiopathische Parkinson-Syndrom (IPS)
Klinisch ist das idiopathische Parkinson-Syndrom gut definiert [Tab. 1]. Seine Prävalenz liegt bei über 60-Jährigen bei 1 %, bei über 80-Jährigen nähert
sie sich der 3 %-Marke. Mitunter beträgt der Zeitraum zwischen dem Auftreten der ersten
Beschwerden und der Diagnose mehrere Jahre - gerade bei jüngeren Patienten. Immerhin
30 % der Patienten erkranken vor dem 50. Lebensjahr.
Für den Erstdiagnostizierer - meist ist dies der Hausarzt - gilt es, nach den ersten
Anzeichen von Bradykinese und Ruhetremor zu fahnden. Denn noch immer fehlen einfache
Labortests. Die kranielle Bildgebung dient dazu, die Parkinson-Syndrome aufgrund eines
Normaldruckhydrozephalus [Abb. 1] oder einer subkortikalen arteriosklerotischen Enzephalopathie einer spezifischen
Behandlung zuführen zu können. Am einfachsten ist die Diagnose, wenn das idiopathische
Parkinson-Syndrom mit dem klassischen Ruhetremor (Pillendrehen) beginnt. In diesen
Fällen wird die Diagnose demnach auch relativ früh gestellt. Doch nur in etwa der
Hälfte der Fälle tritt der Ruhetremor als Erstsymptom auf.
Für die Mehrzahl der Parkinson-Patienten ist der Tremor nicht das vorherrschende Symptom.
Fehlt er allerdings über einen Verlauf von mehreren Jahren vollständig, ist dies eher
ungewöhnlich und sollte daher differenzialdiagnostische Überlegungen in Richtung anderer
Parkinson-Varianten nach sich ziehen. Klassischerweise beginnt der Ruhetremor beim
idiopathischen Parkinson-Syndrom unilateral: Er ist sichtbar, wenn die betroffene
Extremität nicht bewegt wird - beispielsweise wenn die Arme im Stehen herabhängen
oder auch wenn sie entspannt auf einer Unterlage ruhen. Standunsicherheit und Stürze,
Demenz und vegetative Symptome wie Inkontinenz sind in den ersten Jahren eines idiopathischen
Parkinson-Syndroms ein Ausschlusskriterium. Im Gegensatz zu Parkinson-Plus-Syndromen
treten diese Probleme hier erst in späten Krankheitsphasen auf.
IPS-Therapie
Basis der Therapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms ist die Dopamin-Substitution
durch die Gabe der Dopamin-Vorläufersubstanz Dopa und direkt wirksamer Dopaminagonisten.
Spricht der Patient eindeutig auf diese Medikamente an, gilt dies als eines der wesentlichen
diagnostischen Kriterien [Tab. 1]. Im weiteren Verlauf sollten Krankengymnastik und Logopädie die medikamentöse Therapie
ergänzen. Patienten sollten frühzeitig auf die Möglichkeiten der Selbsthilfe über
die Deutsche-Parkinson-Vereinigung e.V.[1] aufmerksam gemacht werden.
L-Dopa mit peripherem Decarboxylasehemmer
Das wirksamste Parkinson-Medikament ist Dopa in Kombination mit einem Decarboxylasehemmer
(Carbidopa, Benserazid). Allerdings ist Dopa mit vermehrten motorischen Komplikationen
im Langzeitverlauf assoziiert. Die L-Dopa-Monotherapie führt nach fünf Jahren bei
über 50 % der Patienten zu motorischen Wirkungsschwankungen: Zunächst verkürzt sich
die Wirkdauer einzelner Dopa-Gaben, dann treten Dyskinesien und Off-Phasen auf.
Aufgrund des zu erwartenden längeren Verlaufs sind jüngere Patienten von diesen Komplikationen
besonders betroffen. Daher wird versucht, den Verlauf der Krankheit bei „jüngeren”,
ansonsten gesunden Patienten dadurch günstig zu beeinflussen, indem man die Dopa-Therapie
mithilfe einer initialen Dopaminagonisten-Monotherapie möglichst lange hinauszögert.
Dopaminagonisten
Sieben verschiedene orale Dopaminagonisten stehen inzwischen zur Verfügung. Sie sind
für die initiale Monotherapie und als Zusatzmedikation zur Dopa-Behandlung zugelassen.
Studien zur initialen Monotherapie mit Cabergolin (Cabaseril®), Ropinerol (Requib®)
[13] und Pramipexol (Sifrol®) [11]
[12] zeigten eine im Vergleich zu L-Dopa deutlich verminderte Inzidenz von Spätkomplikationen
wie Dyskinesien. Außerdem stellte sich heraus, dass die Verträglichkeit - mit Ausnahme
von psychiatrischen Nebenwirkungen - und die Wirksamkeit bei adäquater Aufdosierung
in den ersten Jahren der Krankheit dem Dopa fast als gleichwertig anzusehen ist. Ropinerol
kann das Auftreten von Dyskinesien im Vergleich zu Dopa in einem Beobachtungszeitraum
von fünf Jahren eindeutig verzögern. Cabergolin erlaubt aufgrund seiner langen Halbwertszeit
eine einmalige Tagesgabe. Beim Pramipexol werden spezifische tremorlytische und antidepressive
Effekte diskutiert.
Der Vorteil der subkutanen Applikation von Apomorphin - einem parenteralen Dopaminagonisten
- ist der schnelle und zuverlässige Wirkeintritt bei Patienten mit schweren Off-Phasen
meist nach zehn Minuten. Bereits über 15 Jahre reicht inzwischen die Erfahrung zu
der subkutanen Apomorphin-Gabe zurück - entweder intermittierend bei Off-Phasen oder
als Dauertherapie mittels Pumpe. Seit drei Jahren steht in Deutschland auch ein spezieller
Apomorphin-Penject (ApoGo®) zur Verfügung. Die Ersteinstellung auf diese Therapieoption
sollte zur Einweisung und Dosisfindung in einer Parkinson-Spezialambulanz bzw. stationär
erfolgen.
COMT- Hemmer
Mit der Hemmung der Katechol-O-Methyltransferase (COMT) wird - analog der Dekarboxylasehemmung
mit Benserazid oder Carbidopa in den L-Dopa-Präparaten - der zweite wichtige Abbauweg
von Dopa extrazerebral inhibiert. Daher macht ein so genannter COMT-Hemmer nur Sinn,
wenn er zur Wirkdauerverlängerung einzelner L-Dopa-Gaben eingesetzt wird, die subjektiv
und objektiv die Beweglichkeit verbessern. So konnte Entacapon (Comtess®) in Studien
die Phasen schlechter Beweglichkeit bei Patienten mit Wirkungsfluktuationen unter
einer Dopa-Therapie verkürzen.
Erst im Herbst letzten Jahres wurde eine fixe Kombination von Entacapon, Carbidopa
und L-Dopa (Stalevo®) in drei Stärken zugelassen. Damit können jetzt die beiden wichtigen
Abbauwege von L-Dopa außerhalb des Hirns mit einer Darreichungsform gehemmt werden.
Sollte sich auch mit der zusätzlichen Therapie mit einem COMT-Hemmer die Wirkung der
einzelnen Dopa-Gaben nicht verlängern lassen, sollte man den Sinn dieser Therapiemaßnahme
durch Auslassversuche objektivieren. Die Ursache für ein solches „Therapieversagen”
könnte zum einen die unterschiedliche Aktivität der Katechol-Methyltransferase in
der Bevölkerung sein, zudem nimmt die Aktivität des Enzyms im Alter ab. Eine Diarrhö
tritt bei weniger als 5 % der Patienten mit einer Latenz von bis zu vier Monaten nach
Therapiebeginn auf. Eine gelbe bzw. orange Verfärbung des Urins wird dagegen regelhaft
beobachtet [3].
Monoaminooxidase(MAO)-B-Hemmer (Selegelin)
Anfangs hatte man angenommen, dass Selegelin neuroprotektiv wirkt. Denn in einer großen
Studie (DATATOP[2]) trat die „Dopa-Pflichtigkeit” um sechs bis neun Monate später auf, wenn die Patienten
diesen MAO-B-Hemmer einnahmen. Heute geht man jedoch eher von einer symptomatischen
Wirkung der Substanz aus, erklärt wird der Effekt durch eine Hemmung des Dopamin-Abbaus
im Gehirn und der Verstoffwechselung von Selegelin zu Metamphetamin. Die Monotherapie
mit Selegelin hält bei De-novo-Patienten daher selten über einen längeren Zeitraum
als ein Jahr in ausreichender Weise an, kann aber als initiale Therapie erwogen werden
[3].
Budipin
Budipin ist für die Kombinationstherapie mit Dopa zugelassen worden. Da jedoch unter
der Budipin-Behandlung Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade des Pointes auftreten
können (Inzidenz von 1:2000) unterliegt die Substanz heute diversen Anwendungsbeschränkungen.
Sie kann nur noch verschrieben werden, wenn der Patient eine Verpflichtungserklärung
zur EKG-Kontrolle (QT-Zeit!) unterschreibt und die Kontrollen in der ersten und der
dritten Woche nach Beginn der Therapie, dann jährlich oder bei einer Dosissteigerung
durchgeführt werden [3].
Anticholinergika
Die ersten Parkinson-Medikamente waren die Anticholinergika, die zunächst als Extrakte
der Tollkirschenwurzel auf dem Markt waren. Auch heute noch ist die Ansicht weit verbreitet,
dass diese Medikamente besonders effektiv gegen den Tremor beim idiopathischen Parkinson-Syndrom
wirken würden.
Die Evidenz im Vergleich zu Dopaminergika (Dopa, Dopaminagonisten) hierfür ist allerdings
mehr als dürftig. Aufgrund ihres hohen Nebenwirkungsprofils und der negativen kognitiven
Effekte haben Anticholinergika inzwischen nur noch einen sehr eingeschränkten Stellenwert
in der Parkinsontherapie. Ihr abruptes Absetzen kann ein Delir hervorrufen, Anticholinergika
sollten daher ohne Not nur langsam, über Wochen, ausgeschlichen werden [3].
Cholinesterasehemmer
Die nichtkognitiven Demenz-Symptome wie Halluzinationen und Verhaltensauffälligkeiten
lassen sich - so die Ergebnisse einer randomisierten doppelblinden plazebokontrollierten
internationalen Studie an 120 Patienten bei Lewy-Body-Demenz - durch Cholinesterasehemmer
positiv beeinflussen. In der Regel ist die Lewy-Body-Demenz durch ein begleitendes
Parkinson-Syndrom gekennzeichnet. Unter einer Dosis von 6-12 mg/Tag Rivastigmin (Excelon®)
zeigten fast doppelt so viele Patienten eine signifikante Besserung der demenzassoziierten
neuropsychiatrischen Verhaltensauffälligkeiten um mindestens 30 % im Vergleich zur
Plazebogruppe [9]. Die Parkinson-Symptomatik verschlechterte sich unter der Therapie mit Rivastigmin
nicht.
Daher werden momentan Cholinesterasehemmer - insbesondere das Donezepil (Arizept®)
- intensiv bei Parkinson-Patienten mit Demenz untersucht. In dieser Situation gibt
es ansonsten nur sehr begrenzte Therapiemöglichkeiten, da Neuroleptika das Parkinson-Syndrom
lebensgefährlich verschlechtern. Die atypischen Neuroleptika Clozapin und Quetiapin
dagegen verursachen zwar keine extrapyramidalmotorischen Symptome, liegt jedoch eine
Demenz vor, können sie ein Delir auslösen.
Amantadin
In der Kombinationsbehandlung mit anderen Parkinson-Mitteln wirkt Amantadin potenzierend.
Das Auftreten exogener Psychosen ist besonders bei prädisponierten älteren Patienten,
gerade wenn eine Niereninsuffizienz vorliegt, und bei Kombination mit anderen Antiparkinsonmitteln
ein Risiko. Die Aufdosierung von Amantadinsulfat-Präparaten, kann rasch erfolgen.
Dass Tagesdosierungen von über zwei- bis dreimal 100 mg die Effektivität steigern,
ist nicht erwiesen.
Falls sich L-Dopa-Dyskinesien mit gängigen Strategien wie Dopa-Dosisfraktionierung
und dem Aufdosieren von Dopaminagonisten bei gleichzeitiger Reduktion der Dosierung
von L-Dopa nicht ausreichend therapieren lassen, ist Amantadin eine Therapieoption,
die man in Erwägung ziehen sollte. Denn in einer doppelblinden Cross-over-Studie konnte
unter Amantadin eine bis zu 60 %ige Reduktion in den Dyskinesie-Scores gezeigt werden
[3]. Außerdem ist Amantadin die einzige Substanz, bei der eine Besserung von Gangparametern
im Rahmen einer subkortikalen vaskulären Enzephalopathie mit frontaler Gangstörung
(Synonym) und arteriosklerotischem Parkinson-Syndrom gezeigt werden konnte [1].
Botulinum-Toxin
In Einzelfällen kann auch die Gabe von Botulinum-Toxin sinnvoll sein - nämlich bei
Dystonien, Rigor und Sialorrhö (Speichelfluss). So können fokale Dystonien, die im
Rahmen eines idiopathischen Parkinson-Syndroms vorwiegend im Bereich des Fußes als
Zehenstrecker-Spasmen auftreten, relativ einfach mit lokalen Injektionen von Botulinum-Toxin
in die überaktiven Muskeln therapiert werden, sofern medikamentöse Umstellungen vorher
zu keinem Erfolg geführt haben. Kleinere Studien berichten auch über positive Effekte
der Substanz bei medikamentenrefraktärem fokalen Rigor und Sialorrhö (Injektionen
in Parotis) [8].
Tiefenhirnstimulation
Die so genannten „Hirnschrittmacher” ermöglichen heute gewebeerhaltende minimal destruktive
Eingriffe zur Tiefenhirnstimulation. Denn anders als früher wird der Zielkern nicht
mehr koaguliert, vielmehr stimulieren ihn die implantierten Elektroden chronisch hochfrequent.
Damit kann die pathologische Signalübertragung in den durch das Dopamindefizit gestörten
Basalganglienverbindungen wie mit einen „Störsender” maskiert werden [2]. Zugelassen ist das Verfahren in Nordamerika und in Deutschland für die Therapie
der Akinese und des Tremors.
In den letzten Jahren hat sich herausgestellt, dass die Stimulation im Nucleus subthalamicus
die geeigneteste Zielstruktur für die Behandlung eines Morbus Parkinson ist. Hier
werden die akinetisch-rigide Symptomatik mit einem L-Dopa-ähnlichen Effekt und der
Tremor positiv beeinflusst.
Die mit dem Eingriff assoziierte Letalität oder irreversibel beeinträchtigende Morbidität
liegen zentrumsspezifisch zwischen 0,5 und 3 % (5, 6). Indiziert ist dieses sehr effektive,
aber teure Verfahren - allein die unmittelbaren Kosten für Eingriff, Hospitalisierung,
Elektroden und Impulsgeber betragen etwa 30000 Euro - bei Patienten mit ansonsten
therapierefraktären starken On-off-Fluktuationen, dopaminerg induzierten Dyskinesien
und Tremor [7]. Ein Prädiktor für den Erfolg ist der Grad an Dopa-Responsivität, also die Besserung
der Motorik unter L-Dopa, und jüngere Patienten profitieren mehr als ältere [4]. Spezifische Kontraindikationen sind Demenz, psychiatrische Vorerkrankungen sowie
Hirnatrophie.
Immer häufiger hört man nach der Implantation der tiefen Hirnstimulatoren parallel
zur Besserung der Motorik aber von psychiatrischen unerwünschten Wirkungen, wie Depression,
Manie und Verhaltensauffälligkeiten. Diese sind auf eine unbeabsichtigte Beeinflussung
nichtmotorischer Verschaltungen zurückzuführen [14]
[15]. Doch noch sind die Erfahrungen mit dem Verfahren so gering - die erste Publikation
mit Verlaufsbeobachtungen von 49 Patienten über fünf Jahre ist erst vor kurzem erschienen
[6] -, dass mit einer weiteren Verfeinerung dieser Therapieoption zu rechnen ist.
Implantation dopaminerger Zellen
Die Implantation embryonaler dopaminerger Zellen aus Mittelhirngewebe hat große Aufmerksamkeit
in den Medien erregt und Hoffnungen geweckt. Das implantierte Gewebe stammte ursprünglich
meist aus abgetriebenen menschlichen Embryonen, in einigen Fällen wurden die Zellen
auch aus Schweinen gewonnen. Zwei kontrollierte Studien aus den USA - hier wurden
Scheinoperationen durchgeführt - dokumentieren, dass die Besserung bei den mit menschlichen
embryonalen Zellen implantierten Patienten eher bescheiden war. Zudem entwickelten
gerade jüngere Patienten schwer wiegende, kaum behandelbare Dyskinesien [10].
Derzeit wird daher ein neuer Ansatz klinisch getestet, wobei dopaminerge Zellen aus
der Retina von verstorbenen Organspendern eingesetzt werden: Bei sechs Patienten hatte
die Transplantation die Beweglichkeit um durchschnittlich 40 % erhöht, die Verbesserung
hielt über mehr als zwei Jahre an. Darum läuft nun ein größerer Therapieversuch mit
68 Patienten in Europa und den USA, von denen zwölf Patienten bereits behandelt wurden.
Technisch verläuft dieses Verfahren so: Die Implanteure legen in jeder Hirnhälfte
etwa 325000 Netzhautzellen in die Basalganglien (dorsales Striatum) ab. Das Zielgebiet
wird mit einer Hohlnadel erreicht, deren Pfad anhand spezieller Kernspintomografie-Aufnahmen
und Computersimulationen errechnet wird. Allerdings wird mit Einverständnis der Patienten
aufgrund der Studiensituation nur jeder Zweite tatsächlich implantiert. Wen die Randomisierung
dazu bestimmt, der wird einer Scheinoperation zugeführt, die einem Plazebo entspricht:
Dabei wird der Schädel in Narkose zwar angebohrt, dem Patienten dann aber keine Hohlnadel
mehr ins Gehirn geschoben.
Die Patienten werden neurologisch nur an bestimmten Zentren in die Studie aufgenommen,
dort betreut und kontinuierlich evaluiert. Damit ein doppelblindes Verfahren analog
Medikamentenstudien weitest gehend eingehalten werden kann, erfolgen die Implantation
und Kernspintomografie-Kontrolle an anderen Zentren, die an der neurologischen Betreuung
und Evaluierung nicht beteiligt sind. Dieses aufwändige Verfahren soll sicherstellen,
dass man später etwaige Fortschritte differenzieren kann, die durch die Zellen und
durch die intensive Betreuung der Versuchsteilnehmer ausgelöst werden.
