Erythema nodosum

Einleitung

Das Erythema nodosum (EN) ist eine eher seltene Hauterkrankung mit einem charakteristischen klinischen Bild. Trotzdem sind diverse Differenzialdiagnosen zu bedenken und nicht immer leicht abzutrennen. Es handelt sich um eine „polyätiologische” Entzündung des subkutanen Fettgewebes, also eine Pannikulitis. Beim konkreten Patienten denkt der Dermatologe an einige wesentliche auslösende Faktoren, unter diesen spielen die Infektionen die entscheidende Rolle, daneben kommen Medikamente, chronisch entzündliche Krankheiten und Malignome in Betracht. Die ganze Breite der Palette der bisher mit einem EN assoziierten infektiösen und nicht-infektiösen Faktoren und Krankheiten ist jedoch erstaunlich groß und kaum noch zu übersehen.

Epidemiologie

Die 20 - 40-Jährigen bilden die typische Altersgruppe für das EN, Kinder erkranken selten [10] [15] [20] [25] [32] [46] [62]. Die meisten Erkrankungen betreffen das weibliche Geschlecht, das Verhältnis männlich zu weiblich beträgt 1 : 3 (- 10), bei Kindern etwa 1 : 1.

Ätiopathogenese

Allgemeine Aspekte

Die Pathogenese des EN ist noch unklar, man vermutet, dass es sich um eine Immunkomplex-Reaktion oder um eine Immunreaktion vom verzögerten Typ handelt. Das Überwiegen des weiblichen Geschlechts, das relativ häufige Vorkommen bei Schwangeren sowie bei Einnahme von Kontrazeptiva und das seltene Auftreten bei präpubertären Mädchen sprechen dafür, dass weibliche Sexualhormone pathogenetisch eine Rolle spielen. Beim EN handelt es sich um einen entzündlichen Prozess im Bereich der Septen zwischen den subkutanen Fettläppchen (Pannikulitis) als immunologische Reaktion auf unterschiedlichste antigenetische Stimuli („Polyätiologie”).

Histologie

Es kommt zu einer lymphohistiozytären und neutrophilen Infiltration der Septen sowie zur Ablagerung von IgM und C3 in den Gefäßwänden. Das subkutane Infiltrat setzt sich aus Lymphozyten, Histiozyten, neutrophilen und eosinophilen Leukozyten sowie - vor allem in der Spätphase - aus Fremdkörper-Riesenzellen zusammen, dazu kommen epitheloidzellige Granulome, außerdem seltener Miescher'sche Radiärknötchen (Abb. [1 a] und b) [4] [26]. Der stadienhafte Ablauf kommt in einem akut neutrophilen Stadium, gefolgt von einem chronischen Stadium mit granulomatös imponierender Histologie, zum Ausdruck. Dazu finden sich optional Fettzellnekrosen, manchmal sichelförmige Hämorrhagien. Im Vollstadium imponiert die septale Fibrose mit der Ausbildung von Miescher-Granulomen.

Krankheiten bzw. therapeutische Maßnahmen, die mit einem Erythema nodosum assoziiert sein können

Das EN kann dabei der „Grundkrankheit” (bzw. bei Malignomen dem Rezidiv) um mehrere Monate vorausgehen [1] [34] [43].

Am häufigsten ist das EN mit einer Infektion assoziiert. Eine Übersicht der zugrunde liegenden bakteriellen, viralen, mykotischen sowie parasitären Infektionen findet sich in Tab. [1]. Erwähnt werden soll hier auch, dass heute in Entwicklungsländern die primäre Tuberkulose als die häufigste Ursache eines EN gilt [40], eine ähnliche Situation, wie man sie in Deutschland und Europa in der Vergangenheit sah.

Tab. 1 Infektionen, die mit Erythema nodosum einhergehen können

Bakterielle Infektionen Streptokokken: A-Streptokokken gelten heute als wichtige Ursache (z. B. als Tonsillopharyngitis, Erysipel, Impetigo, Cellulitis) [20]; aber auch Infektionen durch andere Streptokokken-Spezies, z. B. dentogene Infektionen [30], können die Ursache sein. Salmonellen: Enteritis-Salmonellen [15] [33] [62]; S. typhi (in Deutschland heute sehr selten, evtl. als Reise- bzw. Importinfektion) Shigellen Yersinien [17] [46] Francisella tularensis (in Deutschland unwahrscheinlich) [45] Campylobacter jejuni [51] Mykobakterien: M. tuberculosis, in Deutschland evtl. bei Immigranten [47]; atypische Mykobakterien [39] [46]; M. leprae (in Endemiegebieten) Chlamydien (Chl. pneumoniae, Chl. trachomatis, Chl. psittaci) [12] [14] Leptospiren [9] Mycoplasma pneumoniae [59] Bartonellen (Bartonella henselae als Auslöser der Katzenkratzkrankheit) [20] [23] [50] [52] Treponema pallidum Coxiella burnetii [61] Brucellen (nicht in Deutschland, u. U. aber als Reisekrankheit)

Virusinfektionen Masernvirus HBV, HCV HPV-B19 (Humanes Parvovirus B 19) EBV [20] [36] [46] CMV [47] HIV [38] virale Erreger von Infektionen der oberen Luftwege

Pilzinfektionen Trichophyton sp., u. a. Kerion celsi durch Trichophyton mentagrophytes [10] [18] tropische Mykosen (Histoplasmose, Blastomykose, Coccidioidomykose)

Infektionen durch Protozoen Entamoeba histolytica Giardia lamblia [55] Toxoplasma gondii [37]

Bohn et al. [4] analysierten 95 Patienten mit EN, wobei allein bei 50 dieser Patienten eine Infektion auslösende Ursache war. Innerhalb dieser Gruppe der Infektionen waren solche der oberen Luftwege wiederum die größte Gruppe mit 37 Patienten. A-Streptokokken müssen als dominierender bakterieller Auslöser angesehen werden. Zu beachten ist, dass zum Zeitpunkt des Auftretens des EN die A-Streptokokken im Rachenabstrich bereits nicht mehr nachweisbar sein müssen.

Einen weiteren Ursachenkomplex bilden entzündliche Erkrankungen nicht-infektiöser Genese. An erster Stelle ist hier die Sarkoidose zu nennen, darüber hinaus gibt es weitere chronisch-entzündliche Erkrankungen, in deren Verlauf sich ein EN entwickeln kann (Tab. [2]).

Tab. 2 Erythema nodosum bei entzündlichen Erkrankungen nicht-infektiöser Genese

Sarkoidose [2] [11] [21] [27] [29] [56]

Mb. Crohn, Colitis ulcerosa [20] [44] [60]

Sweet-Syndrom [21]

Sjögren-Syndrom [63]

primäre biliäre Zirrhose (meist Frauen im Alter zwischen 40 und 70 Jahren) [24]

Acne fulminans [58]

Mb. Behcet [34] [46] [47] [48]

IgA-Nephropathie

Zoeliakie [3]

Insbesondere Malignome können mit einem EN einhergehen, z. B. der Mb. Hodgkin [5], aber auch Non-Hodgkin-Lymphome [43] [57] bzw. deren Rezidive und die Leukämie (Tab. [3]). Nicht selten geht das EN dem Malignom bis zu mehreren Monaten voraus, so dass hier von einer Indikatorfunktion auszugehen ist, wie gerade von Anan et al. [1] für eine 65-jährige Patientin mit akuter myelomonozytärer Leukämie beschrieben, welche ca. 5 Monate nach dem EN diagnostiziert wurde. Trotzdem stellt das EN sicher keine „klassische” Paraneoplasie dar.

Tab. 3 Malignome und Erythema nodosum

Akute myelomonozytäre Leukämie [1]

Morbus Hodgkin [5]

Non-Hodgkin-Lymphome [43] [57]

Karzinoid [35]

Tab. 4 Medikamente, die Auslöser eines Erythema nodosum sein können

Sulfonamide

Minocyclin [7]

Phenytoin

hormonelle Kontrazeptiva [42] [47] [64]

Salicylate

Omeprazol [49]

Medikamente sind als potenzielle Auslöser des EN zu beachten und anamnestisch zu erfragen (Tab. [4]). Auch im Rahmen einer Strahlentherapie kann ein EN auftreten [16].

Selten sind Impfungen, u. a. die HBV-Impfung, mit einem EN assoziiert. Das Gleiche trifft zu auf Schilddrüsenerkrankungen.

Hormonelle Faktoren, an erster Stelle hormonelle Kontrazeptiva, wurden bereits im Zusammenhang mit Medikamenten genannt. Darüber hinaus kommt es gelegentlich in der Schwangerschaft, vorzugsweise im 1. Trimenon [47], zum Auftreten eines EN.

Last, but not least ist das sog. idiopathische EN zu erwähnen. In den meisten publizierten Fallserien gibt es einen mehr oder weniger großen Anteil von EN-Fällen, deren Ätiologie nicht geklärt werden konnte (30 - 60 %).

Klinische Symptome und Befunde

Typischerweise manifestiert sich das EN in symmetrisch (seltener unilateral) auftretenden rötlich-lividen berührungsempfindlichen, schmerzhaften Knoten unterschiedlicher Größe und Anzahl (Abb. [2 a] und b). Die Knoten sind unscharf begrenzt, über das Hautniveau erhaben und von teigig-derber Konsistenz (Durchmesser: 1 - 5 cm). Meist treten diese Effloreszenzen an der Streckseite der Unterschenkel, hierbei insbesondere oberhalb des Sprunggelenkes, seltener in anderen Körperregionen (oberhalb des Kniegelenkes am Oberschenkel, Fußsohlen, Arme, Nacken) auf. Differenzialdiagostisch bedeutsam ist der Umstand, dass die Knoten des EN nie einschmelzen [4].

Abb. 1 a, b Histologie des Erythema nodosum mit vorwiegend septaler Pannikulitis unter Nachweis von Riesenzellen (HE-Färbung).

Abb. 2 a Erythema nodosum in symmetrischer Ausprägung mit charakteristischen rötlich-lividen, berührungsempfindlichen, unscharf begrenzten, teigig-derben Knoten an der Streckseite der Unterschenkel. b Livid-rote, z. T. bläulich erscheinende, entzündliche, druckschmerzhafte Knoten prätibial.

Häufig kommt es zu einem schubweisen Verlauf, außerdem können gleichzeitig Arthralgien, Myalgien und Fieber auftreten. Gelegentlich konfluieren die Läsionen, die betroffene Extremität kann deutlich ödematös sein.

Diagnostik und Differenzialdiagnosen

Das klinische Bild ist zwar typisch („Blickdiagnose”?), trotzdem gibt es eine Reihe von Differenzialdiagnosen, die nicht immer einfach auszuschließen sind. Das sind vor allem mit kutan-subkutanen Knoten einhergehende Dermatosen des Unterschenkels. Zu denken ist u. a. an Pannikulitiden anderer Genese, bis hin zum Pfeifer-Weber-Christian-Syndrom, der Kältepannikulitis und nodösen Vaskulitiden (Tab. [5]).

Tab. 5 Differenzialdiagnosen des Erythema nodosum

Pannikulitis anderer Genese (z. B. Pfeifer-Weber-Christian-Syndrom, pankreatische Pannikulitis, Kältepannikulitis, Lupus-Pannikulitis, Lipogranulomatosis subcutanea Rothmann-Makai)

atypische Reaktion auf einen Insektenstich

traumatisch bedingte Hämatome (z. B. Misshandlung)

Weichteilsarkom [53]

Erythema induratum (Bazin)

Periarteriitis nodosa

Mb. Schoenlein-Henoch

Perniones

oberflächliche Thrombophlebitis

noduläre Läsionen beim Sweet-Syndrom

Phlegmone, Erysipel [56]

Im Einzelfall bleibt die histologische Untersuchung [42] zur Diagnosesicherung. Unbedingt zu erwähnen ist, dass der charakteristische histologische Befund keine Rückschlüsse auf die Ursache des EN zulässt. BSR und CRP sind meist auch ohne zugrunde liegende Infektion erhöht.

Diagnostik der Grundkrankheit bzw. des auslösenden Mechanismus

Nicht bei jedem Patienten soll (und kann) alles untersucht werden! Ein Basis-Laboruntersuchungsprogramm ist in Tab. [6] ausgeführt. Weitere Untersuchungen in Bezug auf seltenere (infektiöse) Ursachen sollten bei klinischem Verdacht gezielt erfolgen.

Tab. 6 Basis-Laboruntersuchungen zum Ausschluss häufiger Ursachen eines Erythema nodosum

Blutbild (Anämie?, Leukozytose?)

Blutkultur

Streptokokken-Antikörper (ASR, Anti-DNase B)

Rachenabstrich auf A-Streptokokken

Bartonella henselae-Antikörper

Yersinia enterocolitica-Antikörper

Mycoplasma pneumoniae-Antikörper

Chlamydien-Antikörper

Toxoplasma-Antikörper

EBV-Antikörper

Masern-Antikörper

Parvovirus-B-19-Antikörper

HIV-Test

Stuhl auf TPER, Yersinien, Campylobacter

ACE (Angiotensin-I-Converting-Enzym) zum Ausschluss einer Sarkoidose

Schilddrüsenhormone

In nicht wenigen Fällen heilt ein EN spontan oder unter symptomatischer Therapie, auch wenn eine Ursache nicht gefunden wurde („idiopathisches” EN).

Der Anamnese kommt große Bedeutung zu, vor allem, weil es durch eine ausführliche Anamnese evtl. möglich wird, auf eine teure bzw. belastende invasive oder apparative Diagnostik zu verzichten. Zum klinischen Status gehören Untersuchung von Pharynx, Zähnen, Lymphknoten, Abdomen, der Haut (Exanthem, Ulzera?) sowie der Gelenke (Arthritis?).

Die invasive Diagnostik umfasst den Tuberkulin-Test (Mendel-Mantoux), Knochenmark-Punktion, Gewebsbiopsie (z. B. bei Verdacht auf Tumor, Sarkoidose, Mykobakterien-Infektion, biliäre Zirrhose), außerdem im Einzelfall die Endoskopie (bei Verdacht auf Mb. Crohn bzw. Colitis ulcerosa).

Ergänzend kommt die bildgebende Diagnostik zum Einsatz, an erster Stelle das Röntgenbild der Lunge (z. B. bei Verdacht auf Tbk, Lymphom, Pneumonie, Sarkoidose), bei entsprechendem Verdacht auch CT oder MRT.

Bei pulmonalen Symptomen (z. B. Belastungsdyspnoe) ist die Lungenfunktionsdiagnostik durchzuführen. Des Weiteren sollten Ärzte anderer Fachgebiete in die Untersuchungen einbezogen werden, z. B. HNO-Arzt, Augenarzt (z. B. bei Verdacht auf Sarkoidose), Internist und Zahnarzt.

Therapie

Die Therapie besteht vor allem in der Behandlung der auslösenden Krankheit - z. B. in der gezielten antibiotischen Therapie der assoziierten bakteriellen Infektion - bzw. in der Beendigung einer Arzneimittelgabe, wenn das Mittel offensichtlich das EN ausgelöst hat. Oft kommt es auch zur spontanen Rückbildung.

Bei Schmerzen und Fieber wird symptomatisch behandelt, evtl. kurzzeitig mit den nicht-steroidalen Antiphlogistika Ibuprofen oder Indometacin, sehr häufig wird jedoch vor allem Azetylsalizylsäure als antiinflammatorisches Mittel eingesetzt. Systemische Kortikosteroide kommen nur in Ausnahmefällen zum Einsatz, auch Mycophenolatmofetil wurde verwendet [6]. Erwähnt werden soll hier nur am Rande, dass auch Thalidomid, nicht zuletzt wegen seiner Anti-Angiogenese-Eigenschaften, in der Vergangenheit bereits beim EN eingesetzt wurde [31]. Ob dieser problematische Wirkstoff tatsächlich einen Benefit z. B. bei chronischen Verläufen des EN bringen würde, ist anhand der spärlichen Daten in der medizinischen Literatur überhaupt nicht absehbar.

Früher wurde Kaliumiodid zur Therapie des EN verwendet. Man erklärt sich die Wirksamkeit zumindest theoretisch aus der Fähigkeit von Kaliumiodid, die Freigabe von Heparin aus Mastzellen stimulieren zu können [48]. Heparin wiederum ist in der Lage, die Immunreaktion vom verzögerten Typ zu unterdrücken. Daraus folgt auch die Rationale zum lokalen Einsatz von Heparinoiden unter okklusiven Bedingungen beim EN. Lokaltherapeutische Mittel wie Ichthyol-Watteverbände, Wickel mit Eis, Alkohol, essigsaurer Tonerde, Heublumen sowie Diclofenac-Gel lindern im Einzelfall die Beschwerden, es gibt dafür in der Literatur allenfalls anekdotische Berichte. Die Autoren selbst haben gute Erfahrung mit topischen Glukokortikoiden, außerdem mit Kompressionstherapie. Einfache symptomatische Maßnahmen sind Hochlagerung der Beine sowie Bettruhe.

Verlauf

Die Knoten können im Verlauf bläulich-livid, aber auch gelblich-braun werden, die einzelne Läsion heilt meist in 2 - 3 Wochen ab. Durch den schubweisen Verlauf beträgt die Gesamtdauer der Erkrankung etwa 6 - 8 Wochen. Chronisch-rezidivierende Verläufe kommen vor, u. a. bei Malignomen [5], einer Sarkoidose [29], aber auch unter Einnahme eines oralen Antikonzeptivums [42].

Fazit für die Praxis

Das EN ist eine „polyätiologische” Dermatose, die durch eine kaum zu überschauende Zahl von Faktoren verursacht werden kann. Zu denken ist an erster Stelle an Infektionen des oberen Respirationstraktes, vorzugsweise durch A-Streptokokken bedingt, aber auch Darminfektionen, z. B. durch Yersinien, sind nicht selten Ursache des EN. Darüber hinaus ist an orale Kontrazeptiva zu denken, nicht zuletzt zählt die Sarkoidose zu den wesentlichen assoziierten Erkrankungen. Sehr selten kommt das EN in der Folge einer malignen Erkrankung vor, manchmal auch - im Sinne einer Indikatorerkrankung bei hämatologischen Malignomen - bereits Monate vorab.

Falls die Ursache nicht offensichtlich ist bzw. auch zur Abgrenzung von differenzialdiagnostisch zu erwägenden Dermatosen, muss im Einzelfall labordiagnostisch gefahndet werden. Die Palette der wesentlichen Laborparameter wurde im Text erläutert. Die Therapie ist - nachdem die zugrunde liegenden Faktoren beseitigt oder behandelt wurden - symptomatisch.

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