Einleitung
Einleitung
In der Supportivtherapie von Kindern und Jugendlichen mit bösartigen Erkrankungen
oder nach Blutstammzelltransplantation sind antimikrobielle Substanzen eine der am
häufigsten eingesetzten Arzneimittel. Die meisten antimikrobiellen Substanzen werden
unverändert über die Nieren und/oder nach Metabolisierung in der Leber aus dem Körper
eliminiert. Funktionsstörungen von Nieren und Leber können ausgeprägte Effekte auf
die Pharmakologie antimikrobieller Substanzen haben, die entweder nach einer therapeutischen
Alternative oder nach einer Modifikation der Dosierung verlangen, um unerwünschte
Arzneimittelwirkungen durch Akkumulation der Muttersubstanz und/oder ihrer Metabolite
zu verhindern. Jüngere Untersuchungen zeigen jedoch, dass häufig keine der genannten
Modifikationen vorgenommen werden mit der Konsequenz vermeidbarer Morbidität und hoher
Folgekosten [22]
[29].
Voraussetzung zur Vermeidung derartig hervorgerufener unerwünschter Arzneimittelwirkungen
ist neben einer sorgfältigen Abwägung von Nutzen und Risiken antimikrobieller Interventionen
die Integration spezieller pharmakologischer und dynamischer patienten-spezifischer
Informationen. Diese Aufgabe obliegt in aller Regel dem verantwortlichen Arzt, der
sie in der Regel unter Zeitdruck und ohne adäquate Ressourcen lösen muss. Die aktive
Teilnahme eines klinischen Pharmakologen bzw. der Einsatz computerisierter Verordnungsprogramme
[12] als Mittel der Qualitätssicherung der Arzneimitteltherapie stehen bedauerlicherweise
bislang nur an wenigen Zentren zur Verfügung.
Der vorliegende Beitrag enthält eine Übersicht über die pharmakologischen Pinzipien
der renalen und hepatischen Elimination von Arzneimitteln und deren Implikationen
für die antimikrobielle Therapie sowie Dosierungsangaben für pädiatrische Patienten
jenseits der Neugeborenenzeit mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion. Die antimikrobielle
Therapie bei Nierenersatzverfahren wird aufgrund ihrer Komplexität nicht im Detail
behandelt.
Antimikrobielle Therapie bei Niereninsuffizienz
Antimikrobielle Therapie bei Niereninsuffizienz
Die Nieren sind wesentlich verantwortlich für die Aufrechterhaltung der Homöostase
des Wasser- und Elektrolythaushaltes. Änderungen der Nierenfunktion können erhebliche
Auswirkungen auf die Pharmakologie antimikrobieller Substanzen haben. Die Kenntnis
der hierbei beteiligten Vorgänge ist Voraussetzung für eine sichere und effektive
Arzneimitteltherapie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.
Mechanismen der renalen Exkretion von Arzneimitteln
Arzneimittel können prinzipiell auf drei Wegen über die Nieren ausgeschieden werden
[27]:
-
durch glomeruläre Filtration werden Substanzen mit niedrigem Molekulargewicht eliminiert;
limitierend ist die Plasmaeiweißbindung, d. h. nur der nicht gebundene Substanzanteil
fU steht für die Filtration zur Verfügung:
Substanzspezifische Filtrationsrate = GFR × fU × [Substanz]
-
Im Gegensatz dazu ist die tubuläre Sekretion nicht durch die Plasmaeiweißbindung limitiert,
d. h. freier und gebundener Substanzanteil stehen für die Sekretion zur Verfügung.
Die tubuläre Sekretion kann kompetitiv und damit Ursache wichtiger Arzneimittelinteraktionen
sein (Beispiel: Penizillin und Säuren).
-
Die renale Elimination kann ferner durch tubuläre Reabsorption in Form passiver Diffusion
oder aktiver Transportmechanismen beeinflusst werden.
Für die meisten Substanzen existieren keine detaillierten Untersuchungen zu den Mechanismen
ihrer renalen Elimination; die renale Elimination („Clearance”) wird vereinfacht mit
der Kreatininclearance korreliert. Obwohl diese vorwiegend die glomeruläre Filtrationsrate
repräsentiert, erlaubt sie auch eine grobe Abschätzung der renalen Clearance von Substanzen,
die einer ausgeprägten tubulären Sekretion oder Reabsorption unterliegen. Dies beruht
auf einer intrinsischen Adaptation geschädigter Nephrone („glomerulär-tubuläre Balance”)
mit dem Resultat einer Abnahme auch der glomerulären Filtrationsrate [4].
Renale Clearance und Dosierung
Unter Bedingungen des steady state bestimmen verabreichte Dosis und Clearance durch
Elimination die Konzentrationen einer Substanz im Körper und damit ihre pharmakologischen
Effekte. Der Begriff der „Clearance” bezieht sich dabei auf das Verteilungsvolumen
einer Substanz, das im steady state pro Zeiteinheit von dieser Substanz befreit wird
[21].
Die Gesamtkörperclearance (ClE) setzt sich für die meisten Substanzen aus einer renalen (CLR) und einer nichtrenalen (CLNR) Komponente zusammen:
ClE = CLR + CLNR
Die nichtrenale Komponente wird vereinfachend mit der hepatischen Clearance durch
Metabolisierung gleichgesetzt. Diese kann mehrere parallele intrahepatische Vorgänge
beinhalten, es können jedoch auch andere Organsysteme (Nieren, Darm, Lungen, Haut)
metabolisch aktiv sein und zur Elimination beitragen. Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz
ist anhand der o. g. Gleichung oder durch Konstruktion substanzspezifischer Nomogramme
möglich, wenn Gesamtkörperclearance und prozentuale renale Ausscheidung der Substanz
und die berechnete Kreatininclearance des Patienten vorliegen [8]
[11].
Die Anpassung der Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann in der
Praxis durch Reduktion der Einzeldosen und/oder durch Verlängerung des Dosisintervalles
erfolgen. Berücksichtigt werden sollten dabei die pharmakodynamischen Parameter einer
Substanz, die am besten mit der Wirksamkeit korrelieren [4].
Nach Schätzung der Gesamtkörperclearance kann die tägliche Dosis proportional zum
Quotienten aus geschätzter Clearance und normaler Clearance bestimmt werden. Mittlere
Substanzkonzentrationen werden so auf dem bei normaler Organfunktion vorliegenden
Level gehalten, unabhängig davon, ob die Substanz als kontinuierliche Infusion oder
als intermittierende Einzeldosen verabreicht wird. Dieser Ansatz ist z. B. für die
antibakteriellen Betalaktame intuitiv sinnvoll, die eine vorwiegend zeitabhängige
bakterizide Aktivität und kurze postantibiotische Effekte besitzen.
Auf der anderen Seite ist es oft günstiger, Dosen von Substanzen mit relativ kurzer
Halbwertszeit in Vielfachen der Eliminationshalbwertszeit zu verabreichen. Die erwartete
Halbwertszeit T1/2 kann aus dem Verteilungsvolumen Vd und der Gesamtkörperclearance CLE durch die folgende Gleichung berechnet werden:
T1/2 = (0,693 × Vd)/CLE
Die Dosis kann dann mit einem Dosierungsintervall verabreicht werden, das dem Vielfachen
der verlängerten Halbwertszeit entspricht. Anpassungen des Dosisintervalles sind üblicherweise
notwendig, wenn Verträglichkeit und Wirksamkeit Zielgrößen für Spitzen- und Talspiegel
erfordern oder wenn die Auswahl von Einzeldosen limitiert ist. Ein Beispiel sind die
Aminoglykoside, die eine konzentrationsabhängige bakterizide Aktivität und lange postantibiotische
Effekte besitzen und deshalb bevorzugt durch Verlängerung des Dosierungsintervalles
angepasst werden.
Die Zuverlässigkeit der hier beschriebenen, in der Praxis häufig eingesetzten Methoden
hängt dabei von zwei Voraussetzungen ab, d. h. dass die nichtrenale Clearance einer
Substanz bei Änderung der renalen Clearance konstant bleibt und dass die Gesamtkörperclearance
linear zur Kreatininclearance abfällt [4].
Pharmakologische Konsequenzen renaler Funktionsstörungen
Eine verminderte Elimination von Substanzen mit relevanter renaler Clearance führt
in erster Linie zu einer Akkumulation und damit potenziell toxischen Substanzkonzentrationen.
Nierenfunktionsstörungen können jedoch auch Folgen für Metabolismus und Distribution
haben:
-
Nierenfunktionsstörungen können nicht nur die renale Elimination von Metaboliten vermindern,
sondern direkt zu einer Verminderung oder Beschleunigung metabolischer Reaktionswege
führen [28]. Ab welchem Grad der Nierenfunktionsstörung dies pharmakologisch relevant ist, ist
dabei jedoch für die meisten Substanzen nicht bekannt.
-
Nierenfunktionsstörungen können mit Veränderungen der Plasmaeiweißbindung von Arzneimitteln
einhergehen. So ist die Plasmaeiweißbindung nahezu aller saurer Substanzen bei urämischen
Patienten vermindert [26]; dies wird auf eine verminderte Albuminkonzentration, strukturelle Veränderungen
der Bindungsstellen bzw. eine Verdrängung von Arzneimittel von den Bindungsstellen
des Albumins durch bei Urämie akkumulierende organische Moleküle zurückgeführt. Eine
Abnahme der Proteinbindung führt zu einer Vergrößerung des Verteilungsvolumens und
einer beschleunigten intrinsischen hepatischen Clearance restriktiv eliminierter Substanzen.
-
Einige Substanzen können bei Nierenfunktionsstörungen auch ein niedrigeres Verteilungsvolumen
haben, was im Falle des Digoxins mit einer Abnahme von Gewebskonzentrationen einer
spezifischen Na/K-ATPase erklärt wurde, in anderen Fällen vom Mechanismus her ungeklärt
ist [4].
-
Neben Faktoren wie Übelkeit, Erbrechen, Gastroparese, der Gabe von Bikarbonat, Antazida,
oder Phosphatbindern können Nierenfunktionsstörungen mit einer intrinsisch verminderten
Absorption peroral verabreichter Substanzen assoziiert sein: So kann die Absorption
von D-Xylose, einem funktionellen Marker der absorptiven Funktionen des Dünndarms,
bei Patienten mit chronischem Nierenversagen verlangsamt und quantitativ reduziert
sein [10].
Antimikrobielle Therapie bei renaler Funktionsstörung
Die Abschätzung der Nierenfunktion auf alleiniger Basis des Serumkreatinins ist gefährlich.
Die Höhe des Serumkreatinins ist durch den Quotienten aus seiner Syntheserate und
seiner Eliminationsrate bestimmt. Eine geringe Muskelmasse und zunehmendes Lebensalter
gehen mit einer verminderten endogenen Kreatininsynthese einher; trotz Vorliegens
einer relevanten Nierenfunktionsstörung können hier Kreatininkonzentrationen im Serum
im Normbereich liegen und eine ungestörte Funktion vortäuschen.
Zuverlässiger, wenn auch weitaus nicht optimal ist die Bestimmung der Kreatininclearance.
Der Begriff der „Clearance” wurde zuerst Ende der 20er-Jahre des vorigen Jahrhunderts
in die klinische Pharmakologie eingeführt und bezieht sich auf das Blutvolumen, das
pro Zeiteinheit von einer Substanz befreit wird [21] Die Bestimmung der Kreatininclearance ist über die Jahre zu einer klinischen Routinemethode
zur Abschätzung der Nierenfunktion geworden; sie wird wie folgt berechnet:
CLCR = (U × V)/P
wobei U die Kreatininkonzentration in einer über eine bestimmte Zeitperiode gesammelten
Urinmenge V und P die Kreatininkonzentration im Serum ist.
Im klinischen Alltag ist die Sammlung der zur direkten Bestimmung der Kreatininclearance
benötigten Urinproben oft unpraktisch und auch unzuverlässig, da häufig Einzelportionen
verworfen bzw. nicht gesammelt werden [20]
[36]. Bei erwachsenen Patienten kann die Kreatininclearance entweder nach Standardnomogrammen
oder nach der Formel von Cockroft und Gault [8] (Tab. [1]) abgeschätzt werden.
Tab. 1 Verfahren zur Abschätzung der Kreatininclearance*
Formel von Cockcroft und Gault:
Männer:
ClCR [ml/min] = (140 - Lebensalter) × (Gewicht [kg])/72 × Serumkreatinin [mg/dl]
Frauen:
ClCR [ml/min] = ((140 - Lebensalter) × (Gewicht [kg])/72 × Serumkreatinin [mg/dl] ) ×
0,85 |
Formel von Schwartz et al.:
CLCR [ml/min/1,73 m2] = k × Körpergröße [cm]/Serumkreatinin [mg/dl]:
Neugeborene und Kinder < 1 Jahr: k = 0,45
Kinder von 1-13 Jahren: k = 0,55
Mädchen von 13-20 Jahren: k = 0,57
Jungen von 13-20 Jahren: k = 0,70 |
| * Bei extremen individuellen Werten von Körpergewicht und Serumkreatinin, bei Patienten
mit niedriger endogener Kreatininproduktion, Anasarka und rasch wechselnder Nierenfunktion
sind beide Verfahren zunehmend ungenau. In diesen Situationen kann eine akkurate Bestimmung
der Kreatininclearance nur durch eine exakte Messung der Kreatininexkretionsrate im
Urin (Sammelurin) erfolgen [4]. |
Die Formel von Cockcroft und Gault kann nicht zur Abschätzung der Kreatininclearance
bei pädiatrischen Patienten verwendet werden, da die relative Muskelmasse bei Kindern
nicht der von Erwachsenen entspricht. Auf Basis dieser Tatsache wurde von Schwartz
et al. [33] eine alternative, in der derzeitigen klinischen Praxis weitgehend akzeptierte Gleichung
zur Abschätzung der Kreatininclearance bei pädiatrischen Patienten entwickelt (Tab.
[1]).
Da beiden Formeln Durchschnittspersonen zugrunde liegen, werden sie bei extremen Werten
(„outlayer”) von Körpergewicht und Serumkreatinin, bei Patienten mit niedriger endogener
Kreatininproduktion, Anasarka und rasch wechselnder Nierenfunktion zunehmend ungenau.
In diesen Situationen kann eine akkurate Bestimmung der Kreatininclearance nur durch
eine exakte Messung der Kreatininexkretionsrate im Urin (Sammelurin) erfolgen [4]. Eine exakte, wenn auch in der klinischen Praxis sehr aufwendige Alternative ist
die Berechnung der glomerulären Filtrationsleistung mit Hilfe niedrigmolekularer exogener
Marker wie Inulin, das nicht hepatisch metabolisert und durch glomeruläre Filtration
ohne tubuläre Sekretion oder Reabsorption rasch und vollständig eliminiert wird [13]
[25].
Bei der Anpassung der Dosierung renal eliminierter antimikrobieller Substanzen bei
eingeschränkter Nierenfunktion sind folgende Grundsätze zu beachten [20]:
-
Die erste Dosis („loading dose”, Aufsättigung) ist in aller Regel unabhängig von der
Nierenfunktion. Eine Dosisanpassung erfolgt erst bei den nachfolgenden Dosen („maintenance
dose”, Erhaltungsdosis).
-
Die kalkulierte, angepasste Dosis stellt lediglich eine Schätzung der adäquaten Dosis
dar. Individuelle Unterschiede der Disposition können durch Messungen von Blut- bzw.
Plasmakonzentrationen erfasst werden. Diese sind in der klinischen Praxis jedoch nur
bei potenziell toxischen Substanzen mit geringer therapeutischer Breite indiziert.
-
Ein Auf- bzw. Abrunden der berechneten Clearance zu der nächsten Dezimalen ist unbedenklich.
-
Die berechnete Erhaltungsdosis ist nicht statisch. Die Nierenfunktion muss unter Therapie
kontinuierlich beurteilt und die Dosis gegebenenfalls erneut modifiziert werden.
Relevante pharmakokinetische Parameter, Eliminationswege, intrinsische Nephrotoxizität
und empfohlene Dosismodifikationen bei Niereninsuffizienz von häufig in der pädiatrischen
Onkologie eingesetzten antimikrobiellen Substanzen sind in Tab. [2] aufgelistet. Es lassen sich folgende zusammenfassende, allgemeine Aussagen treffen:
-
Bei Substanzen, die vorwiegend unverändert und nahezu ausschließlich renal eliminiert
werden, eine geringe therapeutische Breite besitzen und potenziell toxische Konzentrationen
erreichen können, ist eine Dosisanpassung bereits bei leichter bzw mittelgradiger
Niereninsuffizienz erforderlich. Hierzu gehören
-
alle Aminoglykoside
-
5-Flucytosin
-
Aciclovir, Famciclovir, Valaciclovir, Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet
-
Vancomycin und Teicoplanin
-
Streptomycin
sowie, mit größerer therapeutischer Breite, Fosfomycin und Fluconazol.
Tab. 2 Pharmakokinetische Eckdaten, intrinsische Toxizität und empfohlene Dosisanpassung
bei Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz
| Wirkstoff |
Proteinbindung (%) |
Verteilungsvolumen (l/kg) |
hepatischer Metabolismus |
renale Elimination (%) |
intrinsische Hepatotoxizität |
intrinsische Nephrotoxizität |
Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz |
Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz |
Dialyse |
pädiatr. Zulassung |
| |
|
+ < 0,5
++ 0,5-1,5
+++ > 1,5-5
++++ > 5 |
+ gering
++ hoch
+++ CYP 450 |
TS = tub. Sekretion
GF = glom. Filtrat.
U = unverändert
I = inaktive Met.
A = aktive Met. |
TA, Transaminasen |
|
|
Kreatininclearance in ml/min; % Normaldosis bzw. Dosisintervall (DI) |
HD, Hämodialyse
P, Peritonealdialyse |
|
|
Penizilline |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Penicillin G/V |
45-65 |
+ bei EW
++ bei KD |
++ |
TS: 90/GF: 10
A: 50-70, I: 20 |
AM-Hepatitis, Cholestase |
Nephritis, interst. |
keine |
30-15: DI 8 h
< 15: DI 12 h |
HD: j
P: n |
FG |
|
Ampicillin |
17-20 |
+ |
+ |
oral: U: 40
i. v.: U: 73 |
TA ↑ |
Kristallurie bei hohen Dosen |
keine |
30-20: 66 %
< 20: 33 % |
HD: j
P: n |
KD |
|
Amoxicillin |
17-20 |
+ |
+ |
U: 50-75 |
TA ↑ |
Nephritis, interst. |
keine |
30-20: 66 %
< 20: 33 % |
HD: j
P: n |
KD |
|
Oxacillin |
92-95 |
+ |
++ |
U: 40 (GF + TS) |
TA ↑, Cholestase, AM-Hepatitis |
- |
ja, ohne Angaben |
< 10: max. 4 × 1 g |
HD: j
P: n |
FG |
|
Mezlocillin |
30-40 |
+ |
++ |
A: 55-70 |
TA ↑ |
- |
evtl. bei gleichz. Niereninsuffizienz |
< 10: DI 12 h |
HD: j
P: n |
FG |
|
Piperacillin |
16-21 |
+ |
+ |
U: 60-80 (GF > TS) |
TA ↑
Bili ↑ u./o. AP ↑ |
Kreatinin ↑
Nephritis, interst. |
evtl. bei gleichz. Niereninsuffizienz |
40-20: DI 8 h
< 20: DI 12 h |
HD: j
P: n |
FG |
|
Ampicillin (A)/Sulbactam (S) |
|
+ |
+ |
(A) U: 80 %
(S) U: 80 % (TS) |
TA ↑
Bili ↑ |
Nephritis, interst. |
keine |
30-15: DI 12 h
14-5: DI 24 h |
HD: j
P: n |
KD |
|
Amoxicillin (A)/Clavulansäure (C) |
(A): 17-22
(C): 22 |
(A): +
(C): + |
(A): +
(C): ++ |
(A): U: 50-75
(C): U: 20-40 |
TA ↑, Cholestase, AM-Hepatitis |
Kristallurie bei hohen Dosen |
KI bei schwerer Leberinsuffizienz |
30-10: 50 %
< 10: DI 24 h |
HD: j
P: n |
≥ 2 Jahre |
|
Piperacillin (P)/Tazobactam (T) |
(P): 30
(T): 30 |
+ |
+ |
(P): U: 50-80
(T): U + I: 80 |
TA ↑
Bili ↑, AP ↑ |
Kreatinin ↑, Nephritis, interst. |
keine |
≥ 12 J: < 20: DI 12 h
< 12 J: < 50: 70 % 8 h |
HD: j
P: n |
≥ 2 Jahre |
|
Cephalosporine |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Cefazolin |
65-92 |
+ |
+ |
U: 56-100 (GF > > TS) |
TA ↑, Cholestase, AM-Hepatitis |
Nephritis, interst. |
keine |
70-40: 60 % DI 12 h
40-20: 25 % DI 12 h
< 20: 10 % DI 24 h |
HD: j |
≥ 1 Monat
|
|
Cefuroxim-Natrium |
33 |
+ - ++ |
+ |
U: ≥ 90 (GF, TS) |
TA ↑, AP ↑ |
Kreatinin ↑
Nephritis, interst. |
keine |
30-10: DI 12 h
< 10: DI 24 h |
HD: j
P: n |
≥ 1 Monat |
|
Cefotaxim |
25-40 |
+ |
+ |
U: 50-60
A: 20 |
TA ↑, Bili ↑, AP ↑ |
Kreatinin ↑
Nephritis, interst. |
keine |
10-6: 50 % |
HD: j
P: n |
FG |
|
Ceftriaxon |
83-96 |
+ |
+ |
U: 33-67 (GF) |
TA ↑, AP ↑ |
Kreatinin ↑
Oligurie |
nur bei gleichz. Niereninsuffizienz |
< 10 : max. 2 g TD |
HD: j
P: j |
NG |
|
Ceftazidim |
10 |
+ |
+ |
U: 90-96 (GF) |
TA ↑, Cholestase |
Kreatinin ↑ |
keine |
30-16: DI 24 h
15-6: 50 % DI 24 h |
HD: j
P: j |
NG |
|
Cefepim |
< 19 |
+ |
+ |
U: 85 (GF) |
TA ↑, AP ↑, Bili ↑ |
Kreatinin ↑ |
keine |
< 30: 50-100 % DI 24 h
< 10: 25-50 % DI 24 h |
HD: j
P: n |
≥ 1 Monat |
Tab. 2 Fortsetzung
| Wirkstoff |
Proteinbindung (%) |
Verteilungsvolumen (l/kg) |
hepatischer Metabolismus |
renale Elimination (%) |
intrinsische Hepatotoxizität |
intrinsische Nephrotoxizität |
Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz |
Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz |
Dialyse |
pädiatr. Zulassung |
| |
|
+ < 0,5
++ 0,5-1,5
+++ > 1,5-5
++++ > 5 |
+ gering
++ hoch
+++ CYP 450 |
TS = tub. Sekretion
GF = glom. Filtrat.
U = unverändert
I = inaktive Met.
A = aktive Met. |
TA, Transaminasen |
|
|
Kreatininclearance in ml/min; % Normaldosis bzw. Dosisintervall (DI) |
HD, Hämodialyse
P, Peritonealdialyse |
|
|
Cefalexin |
6-15 |
+ |
+ |
U: 69-100 (GF, TS) |
TA ↑, Cholestase, AM-Hepatitis |
Nephritis, interst. |
keine |
30-15: DI 8-12 h
15-5: DI 24 h |
HD: j |
SG |
|
Cefachlor |
25 |
+ |
+ |
U+A: 50-80 (GF, TS) |
TA ↑, AP ↑ |
Nephritis, interst. |
keine |
keine |
HD: j
P: j |
KD |
|
Cefuroxim-Axetil |
33-50 |
+ |
+ |
U: 50-90 (GF u. TS) |
TA ↑ |
- |
keine |
max. 1 g Tagesdosis |
HD: j |
≥ 3 Monate |
|
Loracarbef |
25 |
+ |
+ |
59-66 |
TA ↑, Cholestase, AM-Hepatitis |
Kreatinin ↑
Nephritis, interst. |
keine |
49-10: 50 % |
HD: j |
≥ 6 Monate |
|
Cefpodoximproxetil |
40 |
+ |
+ |
U: 80 |
TA ↑, Cholestase, AM-Hepatitis |
Kreatinin ↑ |
keine |
40-10: DI 24 h
< 10: DI 48 h |
HD: j
P: n |
SG |
|
Cefixim |
65 |
++ |
+ |
U: 50-55 |
TA ↑, AP ↑, Cholestase |
Kreatinin ↑ |
keine |
< 20: Kdr. 4 mg/kg/d |
HD: n |
≥ 3 Monate |
|
Ceftibuten |
62-64 |
+ |
+ |
U: 60-70
Trans-Isomer: < 15 |
TA ↑, Bili ↑ |
Nephropathie, tox. |
keine |
29-5: 50 % |
HD: j |
≥ 3 Monate |
|
andere β-Laktame |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Aztreonam |
56 |
+ |
+ |
U: 60-70 (GF, TS) |
TA ↑, AP ↑, Cholestase |
Kreatinin ↑ |
Monitoring UAWs |
30-10: 50 %
< 10 : 25 % |
HD: j |
≥ 1 Woche |
|
Imipenem (IP)/Cilastin (C) |
(IP): 20
(C): 40 |
+ |
+ |
(IP): U: 70, I: 30
(C): U: 80, A: 10 |
TA ↑, AP ↑, Bili ↑, AM-Hepatitis |
Kreatinin ↑, Polyurie, Oligurie, Anurie |
keine |
70-41: 75 %
40-21: 50 %
20-6: 50 % DI 12 h |
HD: j |
≥ 3 Monate |
|
Meropenem |
2 |
(+) |
+ |
U: 70 |
TA ↑, Bili ↑, AP ↑ |
Kreatinin ↑ |
Monitoring UAWs |
50-26: DI 12 h
25-10: 50 % DI 12 h
< 10: 50 % DI 24 h |
HD: j
P: n |
≥ 3 Monate |
|
Chinolone |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ciprofloxacin |
20-30 |
+++ |
+++ |
p. o.: U: 30, A,I: 22
i. v.: U: 57, A,I: 24 |
TA ↑, Bili ↑, AP ↑, AM-Hepatitis |
Nephritis, interst., Nierenversagen |
keine |
< 30: 50 % |
HD: j
P: j |
KD ≥ 5 J. |
|
Levofloxacin |
30-40 |
+++ |
+++ |
U: 85 |
TA ↑, Bili ↑, AM-Hepatitis |
Kreatinin ↑, Nephritis, interst. |
keine |
50-20: 50 %
19-10: 25 %
< 10: 25 %, doppelt. DI |
HD: j
P: j |
KI bei KD u. JGD im Wachstum |
|
Moxifloxacin |
40-42 |
+++ |
+ |
U: 40 |
TA ↑, Bili ↑ |
Kreatinin ↑ |
KI bei Child Pugh C oder TA > × 5 ONW |
keine |
HD: n
P: j |
KI bei KD u. JGD im Wachstum |
Tab. 2 Fortsetzung
| Wirkstoff |
Proteinbindung (%) |
Verteilungsvolumen (l/kg) |
hepatischer Metabolismus |
renale Elimination (%) |
intrinsische Hepatotoxizität |
intrinsische Nephrotoxizität |
Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz |
Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz |
Dialyse |
pädiatr. Zulassung |
| |
|
+ < 0,5
++ 0,5-1,5
+++ > 1,5-5
++++ > 5 |
+ gering
++ hoch
+++ CYP 450 |
TS = tub. Sekretion
GF = glom. Filtrat.
U = unverändert
I = inaktive Met.
A = aktive Met. |
TA, Transaminasen |
|
|
Kreatininclearance in ml/min; % Normaldosis bzw. Dosisintervall (DI) |
HD, Hämodialyse
P, Peritonealdialyse |
|
|
Makrolide/Ketolide |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Erythromycin |
60-70 |
++ |
+++ |
p. o.: U: < 10, A: 2,5
i. v.: U: < 10, A: < 15 |
TA ↑, Cholestase, AM-Hepatitis |
Nephritis, interst. |
strenge Indikation, Monitoring UAWs |
Anurie: max. 2 g/d |
HD: n
P: n |
SG |
|
Clarithromycin |
72 |
+++ |
+++ |
U: 20-30 |
TA ↑, AP ↑ |
- |
leichte-mäßige: Monitoring UAWs
schwere LI: KI |
< 30: 50 % |
HD: n
P: n |
FG |
|
Roxithromycin |
95 |
+ |
+++ |
U: 10 |
TA ↑, AP ↑, Bili ↑, AM-Hepatits |
- |
leichte-mäßige: Monitoring UAWs
schwere LI: 50 % |
keine |
|
KD |
|
Azithromycin |
12 |
++++ |
++ |
U: < 12 |
TA ↑, Cholestase, AM-Hepatitis |
Nephritis, interst., Nierenversagen |
Child-Pugh C: KI |
keine |
HD: n
P: n |
KD |
|
Telithromycin |
60-70 |
+++ |
+++ |
U: 12-14 |
TA ↑, Cholestase, AM-Hepatitis |
- |
keine, nur bei gleichz. Nierenfunktionsstörung |
< 30: 50 % |
HD: j |
≥ 12 Jahre |
|
andere antibakterielle Substanzen |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Doxycyclin |
80-90 |
++ |
+++
|
20-60 |
Überdosierung: Leberschädigung, Pankreatitis |
Kreatinin ↑, Nephritis, interst., Nierenversagen |
keine |
keine; cave i.v. Lsg. (Akkum. d. Carriers) |
HD: n
P: n |
≥ 8 Jahre |
|
Linezolid |
31 |
(+) |
++ |
U: 50
I: 40 |
TA ↑, AP ↑, Bili ↑ |
Kreatinin ↑ |
Monitoring UAWs |
< 30: strenge Indikation (akkum. Metabolite) |
HD: j |
≥ 18 Jahre |
|
Clindamycin |
60-94 |
++ |
++ |
U/Metabolite: 33 |
TA ↑, Bili ↑ |
- |
mittelschwer: DI 8 h |
keine |
HD: n
P: n |
≥ 1 Monat |
|
Teicoplanin |
90 |
++ |
+ |
U: 70 (GF) |
TA ↑, AP ↑ |
Kreatinin ↑, Nierenversagen |
keine |
60-40: 50 %
< 40: Dosis = Cl* × D/Cl
(akt. Kreaclearance × Standarddosis/normale Kreaclearance) |
HD: n
P: n |
NG |
|
Metronidazol |
< 20 |
+ - ++ |
+++ |
U: 10,
Metabolite: 60-70 |
TA ↑, Pankreatitis |
- |
schwere LI: KI |
keine |
HD: j
P: n |
KD |
|
Vancomycin |
55 |
+ - ++ |
+ |
U: 75-90 (GF) |
- |
Kreatinin ↑, Nephritis, interst., Nierenversagen |
keine |
< 90: initial 15 mg/kg, danach < 90: 90 %, < 80: 80 % usf.
therapeut. Monitoring |
|
SG |
Tab. 2 Fortsetzung
| Wirkstoff |
Proteinbindung (%) |
Verteilungsvolumen (l/kg) |
hepatischer Metabolismus |
renale Elimination (%) |
intrinsische Hepatotoxizität |
intrinsische Nephrotoxizität |
Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz |
Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz |
Dialyse |
pädiatr. Zulassung |
| |
|
+ < 0,5
++ 0,5-1,5
+++ > 1,5-5
++++ > 5 |
+ gering
++ hoch
+++ CYP 450 |
TS = tub. Sekretion
GF = glom. Filtrat.
U = unverändert
I = inaktive Met.
A = aktive Met. |
TA, Transaminasen |
|
|
Kreatininclearance in ml/min; % Normaldosis bzw. Dosisintervall (DI) |
HD, Hämodialyse
P, Peritonealdialyse |
|
|
Fosfomycin |
< 3 |
+++ |
+ |
U: 90 (GF) |
TA ↑, AP ↑ (< 1 %) |
- |
keine |
45-19: 60 % DI 8 h
18-9: 33-40 % DI 12 h
8-2: 16-20 % DI 24 h |
HD: j
P: j |
FG |
|
Quinupristin (Q)/Dalfopristin (P) |
55-78 |
(Q): ++
(D): ++ |
++
CYP3A4-Inhibit.
kein Substrat |
(Q): U + Met.: 15
(D): U + Met.: 19 |
Kreatinin ↑, Bili ↑, TA ↑, AM-Hepatitis |
Kreatinin ↑ |
Child-Pugh B: 75 %
Child-Pugh C: KI
Bili > 3 × ONW: KI |
keine |
HD: n |
≥ 18 Jahre |
|
Sulfamethoxazol (S)/Trimethoprim (T) |
(S): 65
(T): 40 |
(S): +
(T): +++ |
(S): +++
(T): + |
(S): U: 15-20
(T): U: 50-75 |
TA ↑, Cholestase, Leberzellnekrosen |
Kreatinin ↑, Nephritis, interst. |
schwerer Leberschaden: KI |
30-15: 50 %
< 15: KI |
HD: j
P: j |
≥ 2 Monate |
|
Sulfadiazin |
55 |
+ |
++ |
Metabolite: 57 |
Cholestase |
Nephritis, interst. |
leichte-mäßige: rel. KI; schwere: KI |
leichte Nierenfunktionsstörung: relative KI; < 25: KI |
HD: j
P: j |
≥ 2 Monate |
|
Chloramphenicol |
40-53 |
++ |
++ |
90, davon U: 5-12 |
TA ↑, Ikterus |
- |
schwere: KI |
keine |
HD: j
P: n |
FG |
|
Amikacin |
4-10 |
+ |
+ |
U: 60-82 |
TA ↑, AP ↑ |
Kreatinin ↑, Tubulotoxizität |
keine |
initial: 7,5 mg/kg KG, dann alle 12 h
Dosis = Cl* × D/Cl
(akt. Kreaclearance × Standarddosis/normale Kreaclearance)
therapeut. Monitoring |
HD: j
P: j |
KD |
|
Gentamicin, Tobramycin |
< 10 |
+ |
+ |
U: > 90 (GF) |
TA ↑, AP ↑, Bili ↑ |
Krea ↑, Nierenfunktionsstörung |
keine |
< 100: initial 1 mg/kg, dann Erhaltung, DI 8 h,
Dosis = Cl* × D/Cl
(akt. Kreaclearance × Standarddosis/normale Kreaclearance)
therapeut. Monitoring |
HD: j |
≥ 1 Monat |
|
Tuberkulostatika |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ethambutol |
8,3-39 |
+++ |
+ |
U: 50-90 |
- |
- |
keine |
therap. Monitoring |
HD: j |
≥ 10 Jahre |
|
Isoniazid |
30 |
++ |
+++ |
5-30 |
TA ↑, Bili ↑ |
Mikrohämaturie |
spiegelgesteuert |
keine, evtl. 1-2 therapiefreie Tage |
HD: j
P: j |
KD |
|
Pyrimethamin |
87 |
+++ |
++ |
U: < 4
Met.: 23 |
TA ↑, AP ↑ |
Hämaturie |
Dosisanpassung erwägen |
Dosisanpassung erwägen |
|
SG |
|
Pyrazinamid |
5-10 |
++ |
+++ |
U: < 15
Met : 70 |
Leberschäden |
HN ↑ |
schwere: KI |
< 20: DI 2 × wöchentl. |
HD: j |
≥ 10 Jahre |
Tab. 2 Fortsetzung
| Wirkstoff |
Proteinbindung (%) |
Verteilungsvolumen (l/kg) |
hepatischer Metabolismus |
renale Elimination (%) |
intrinsische Hepatotoxizität |
intrinsische Nephrotoxizität |
Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz |
Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz |
Dialyse |
pädiatr. Zulassung |
| |
|
+ < 0,5
++ 0,5-1,5
+++ > 1,5-5
++++ > 5 |
+ gering
++ hoch
+++ CYP 450 |
TS = tub. Sekretion
GF = glom. Filtrat.
U = unverändert
I = inaktive Met.
A = aktive Met. |
TA, Transaminasen |
|
|
Kreatininclearance in ml/min; % Normaldosis bzw. Dosisintervall (DI) |
HD, Hämodialyse
P, Peritonealdialyse |
|
|
Rifampicin |
70-90 |
++ |
+++ |
U, A: 15-30 |
TA ↑, AP ↑, Bili ↑ |
Nierenversagen |
schwere: KI |
keine |
HD: n
P: n |
≥ 2 Monate |
|
Streptomycin |
34-35 |
+ |
+ |
U: 50-60 |
TA ↑, AP ↑ |
Tubulusschaden |
keine |
60-50: 54 %;
50-40: 45 %;
40-30: 36 % |
HD: j |
≥ 12 Jahren |
|
Antimykotika |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Amphotericin B Deoxycholat |
90 |
++++ |
+ |
40 |
TA ↑, AP ↑, Bili ↑, Leberfunktionsst. |
Kreatinin ↑, Oligurie, Anurie, Hypomagnesemie, Hypokaliämie |
schwer: alternative Substanzen |
75-50: alternative Substanzen |
HD: n
P: n |
KD |
|
liposomales Amphotericin B |
n/a |
+ |
+ |
> 10 |
TA ↑, AP ↑, Bili ↑, Leberfunktionsst. |
Kreatinin ↑, Hypomagnesemie, Hypokaliämie |
keine |
keine |
|
KD |
|
Flucytosin |
5 |
++ |
+ |
U: 65-90 |
TA ↑, sehr selten: Leberzellschaden |
keine |
keine; Monitoring hepatischer UAWs |
40-20: DI 12 h;
20-10: DI 24 h;
< 10: DI nach Plasmakonzentration |
HD: j
P: j |
FG |
|
Fluconazol |
12 |
++ |
+++ |
U: 80 |
TA ↑, AP ↑, Bili ↑, AM-Hepatitis, selten Leberversagen |
Kreatinin ↑ (selten) |
keine; Monitoring hepatischer UAWs |
50-11: Tag 1 + 2:
100 %, danach
50 % DI 24 h |
HD: j
P: j |
≥ 1 Jahr |
|
Itraconazol |
99 |
++++ |
+++ |
U + I < 1 |
TA ↑, Ikterus, AM-Hepatitis, schwere Hepatotox. |
Kreatinin ↑ (selten) |
keine; Monitoring hepatischer UAWs |
< 30: KI für i. v. Zubereitung (Cyclodextrin!)
p. o.: ↓ Bioverfügbarkeit, therapeut. Monitoring |
HD: N |
≥ 18 Jahre |
|
Voriconazol |
58 |
+++ |
+++ |
U: < 2
Met.: 80 |
TA ↑, Bili ↑, Leberversagen |
Nierenversagen, Nephritis, Tubulusnekrose (selten) |
Child-Pugh A+B: initial 100 %, danach 50 % Child-P. C: KI |
< 50: für i. v. Zubereitung (Cyclodextrin!) |
|
≥ 2 Jahre |
|
Terbinafin |
99 |
++++ |
+++ |
I: 70 |
Cholestase, Ikterus, Leberversagen |
- |
chron./akute Lebererkrankungen: KI |
< 50: 50 % |
|
≥ 18 Jahre |
|
Caspofungin |
97 |
n/a |
+ |
U: < 5
Met: 41 |
TA ↑, AP ↑, Bili ↑ |
- |
Child-Pugh 7-9: 35 mg/d; Child-Pugh > 9: KI |
keine |
HD: n |
≥ 18 Jahre |
Tab. 2 Fortsetzung
| Wirkstoff |
Proteinbindung (%) |
Verteilungsvolumen (l/kg) |
hepatischer Metabolismus |
renale Elimination (%) |
intrinsische Hepatotoxizität |
intrinsische Nephrotoxizität |
Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz |
Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz |
Dialyse |
pädiatr. Zulassung |
| |
|
+ < 0,5
++ 0,5-1,5
+++ > 1,5-5
++++ > 5 |
+ gering
++ hoch
+++ CYP 450 |
TS = tub. Sekretion
GF = glom. Filtrat.
U = unverändert
I = inaktive Met.
A = aktive Met. |
TA, Transaminasen |
|
|
Kreatininclearance in ml/min; % Normaldosis bzw. Dosisintervall (DI) |
HD, Hämodialyse
P, Peritonealdialyse |
|
|
Virustatika |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Aciclovir |
9-33 |
++ |
+ |
U: 62-91
I: 10-15 |
TA ↑, Bili ↑, AM-Hepatitis |
Kreatinin ↑ |
keine |
50-25: 100 % DI 12 h
25-10: 100 % DI 24 h
< 10: 50 % DI 24 h |
HD: j
P: j |
NG |
|
Valaciclovir |
9-33 |
++ |
++ |
A: (Aciclovir) 62-91; I: 10-15 |
TA ↑, Bili ↑, AM-Hepatitis |
Kreatinin ↑ |
keine |
30-15: DI 12 h
< 15: DI 24 h |
HD: j
P: j |
≥ 18 Jahre |
|
Ganciclovir |
1-2 |
++ |
+ |
U: 90 (GF + TS) |
TA ↑, AP ↑ |
Kreatinin ↑ |
keine |
Initialtherapie:
69-50: 50 %
49-25: 50 % DI 24 h
24-10: 25 % DI 24 h
Erhaltungstherapie: 69-50: 50 %
49-25: 25 %
24-10: 12,5 % |
HD: j |
KD |
|
Valganciclovir |
1-2 |
++ |
+ |
A (Ganciclovir): 90 (GF + TS) |
TA ↑, AP ↑ |
Kreatinin ↑ |
keine |
Initialtherapie:
39-25: 50 % DI 24 h
24-10: 50 % DI 48 h
Erhaltungstherapie: 39-25: 50 % DI 48 h
24-10: 50 %
2 ×/Woche |
HD: j |
≥ 18 Jahre |
|
Famciclovir |
< 20 |
++ |
++ |
Metabolite: 73 |
Ikterus |
|
keine |
39-10: 50 % |
HD: j |
≥ 18 Jahre |
|
Cidofovir |
< 10 |
|
+ |
U: 80-100 |
|
Kreatinin ↑, Nierenvers., Proteinurie |
keine Erfahrungen |
< 55 oder Proteinurie > 100 mg/dl: KI |
|
≥ 18 Jahre |
|
Brivudin |
> 95 |
++ |
++ |
Metabolite: 65
U: < 1 |
TA ↑, AP ↑, Fettleber |
Harnstoff ↑ |
keine |
keine |
|
> 18 Jahre |
|
Foscarnet |
< 20 |
+ - ++ |
+ |
U: 73-94 (GF + TS) |
TA ↑ |
Kreatinin ↑, Nierenversagen |
keine |
Komplex in Abhängigkeit von Kreatininclearance und Dosis; siehe Fachinfo |
HD: j |
≥ 12 Jahre |
|
Ribavirin |
0 |
++++ |
++ |
U: 10-40 |
Bili ↑, NH3 ↑ |
keine |
keine |
> 50: 100 %
50-30: 66 % |
HD: n |
≥ 14 Jahre |
|
Oseltamivir |
3 |
(+) |
+ |
A: 90 |
TA ↑, AM-Hepatitis |
- |
keine |
30-10: DI verdoppeln
< 10: KI |
|
≥ 1 Jahr |
| FG, Frühgeborene; NG, Neugeborene; SG, Säuglinge; KD, Kinder; JGD, Jugendliche; EW,
Erwachsene. TA, Transaminasen; Bili, Bilirubin; AP, Alkalische Phosphatase; AM-Hepatitis,
Arzneimittel-Hepatitis; KI, Kontraindikation; UAW, unerwünschte Arzneimittelwirkung;
ONW, obere Grenze des Normwertbereiches. Angaben in den Tabellen nach Referenzen [1]
[2]
[16]
[19]
[35]. |
Eine Dosisanpassung kann auch bei Substanzen, die unverändert oder in metabolisierter
Form in relevantem Ausmaß renal eliminiert werden vor allem bei höhergradiger Niereninsuffizienz
erforderlich sein. Diese Gruppe umfasst
-
Penicillin G/V
-
Ampicillin, Amoxicillin; Oxacillin, Flucloxacillin; Mezlocillin, Piperacillin
-
Ampicillin/Sulbactam, Amoxicillin/Clavulansäure, Piperacillin/Tazobactam
-
Cefazolin, Cefuroxim, Cefotaxim, Ceftriaxon , Ceftazidim, Cefepim
-
Cefalexin, Cefaclor, Cefuroximaxetil, Loracarbef, Cefpodoximproxetil, Cefipim, Ceftibuten
-
Aztreonam; Imipenem und Meropenem
-
Clindamycin
-
das Oxazolidinon Linezolid
-
Metronidazol
-
Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin
-
sulfonamidhaltige Kombinationen wie Trimethoprim/Sulfamethoxazol und Sulfadiazin/Pyrimethamin
-
die intravenösen Cyclodextrin-Zubereitungen von Itraconazol und Voriconazol
-
das antimykotische Allylamin Terbinafin
-
die Virustatika Brivudin und Oseltamivir
-
die Tuberkulostatika Isoniazid und Ethambutol
Eine Dosisanpassung von Substanzen, die unverändert oder in metabolisierter Form nicht
oder nur in geringem Ausmaß renal eliminiert werden, ist bei leichter bzw. mittelschwerer
Niereninsuffizienz der Regel nicht erforderlich. Zu dieser Gruppe gehören:
-
Doxycyclin
-
Erythromycin, Roxithromycin, Azithromycin, Clarithromycin
-
das Ketolid Telithromycin
-
das Streptogramin Quinupristin/Dalfopristin
-
Chloramphenicol
-
Rifampicin
-
Amphotericin B; liposomales Amphotericin B
-
orale Zubereitungen von Itraconazol und Voriconazol
-
das Echinocandin Caspofungin
Intrinsische Nephrotoxizität antimikrobieller Substanzen
Während die Nieren nur einen Bruchteil der Körpermasse ausmachen, erhalten sie 20-25
% des Herzminutenvolumens der Ruhephase. Ihr Kapillarbett ist dadurch großen Mengen
an Arzneistoff ausgesetzt. Daneben übertreffen die Konzentrationen glomerulär filtrierter
bzw. tubulär sezernierter Substanzen im Primär- und Sekundärharn die Konzentrationen
in der systemischen Zirkulation in der Regel um ein Vielfaches.
Mit Ausnahme von konventionellem Amphotericin B, dessen Nephrotoxizität überwiegend
vaskulär verstanden wird, finden sich Antiinfektiva mit hohem Potenzial einer intrinsischen
Nierenschädigung vor allem in der Gruppe vorwiegend unverändert renal eliminierter
Substanzen und umfassen u. a. die Aminoglykoside, Foscarnet und Cidofovir. Die genannten
Substanzen sollten bei Patienten mit Niereninsuffizienz vermieden bzw. nur bei Fehlen
therapeutischer Alternativen unter sorgfältigem Monitoring von Nierenfunktion und
Plasmaspiegeln (Aminoglykoside) eingesetzt werden.
Aufgrund der konzentrationsabhängigen bakteriziden Aktivität (je höher die Konzentration
am Wirkort, desto schneller und kompletter ist die Bakterizidie), prolongierter, konzentrationsunbhängiger
postantibiotischer Effekte sowie der eher zeitabhängigen Dynamik toxischer Effekte
sollten Aminoglycoside auch bei Niereninsuffizienz bevorzugt einmal täglich verabreicht
werden [20] (Tab. [3]).
Tab. 3 Dosierung von Gentamicin bzw. Tobramycin bei Niereninsuffizienz
| Initialdosis |
|
| Kreatininclearance (ml/min) |
Dosierungsintervall (h) |
≥ 60
59-40
39-20 |
24
36
48 |
| Folgedosis |
|
| 12-Stunden-Plasmakonzentration (ug/ml) |
Dosierungsintervall (h) |
≤ 3
3-5
5-7
> 7 |
24
36
48
weiteres Monitoring |
| modifiziert nach Maderazo et al. (1995) [20] |
Nierenersatzverfahren
Nierenersatzverfahren sind bei progressiver Niereninsuffizienz mit Akkumulation toxischer
stickstoffhaltiger Abbauprodukte (Urämie) oder unzureichender Urinausscheidung (Oligurie
bzw. Anurie) indiziert. Üblicherweise besteht die Indikation zu Nierenersatzverfahren
bei Erreichen einer glomerulären Filtrationsrate von 20 bis 10 ml/min bzw. der individuell
festgelegten Notwendigkeit der extrakorporalen Flüssigkeitselimination. Hierzu stehen
neben der Peritonealdialyse eine wachsende Zahl von Methoden (intermittierende und
kontinuierliche Hämodialyse, kontinuierliche Filtrationsverfahren) zur Verfügung.
Die totale Clearance CLT einer Substanz bei Nierenersatzverfahren berechnet sich dabei aus der Summe der extrakorporalen
Clearance CLEK, der renalen Clearance CLR und der nicht-renalen Clearance CLNR:
CLT = CLEC + CLR + CLNR
Faktoren, die das Ausmaß der extrakorporalen Clearance einer Substanz bestimmen sind
neben der Dauer von Dialyse bzw. Filtration u. a. das Verteilungsvolumen, die Bindung
an Serumproteine, Bindung an Erythrozytenmembranen sowie Abnahme der interkompartimentellen
Clearance. Eine ausgeprägte Proteinbindung sowie ein hohes Verteilungsvolumen sind
dabei die wichtigsten Faktoren, die das Ausmaß der Substanzelimination durch Hämodialyse
bzw. Hämofiltration begrenzen [3]
[19].
Die intravenöse Dosierung bei Hämodialyse, Hämofiltration und Peritonealdialyse erfolgt
üblicherweise wie bei terminaler Niereninsuffizienz; eine Dosiserhöhung bzw. Supplementierung
ist im Allgemeinen nur bei im Vergleich zur renalen und nicht-renalen Clearance substanzieller
extrakorporaler Clearance, i. e., wenn die extrakorporale Clearance > 30 % der renalen
und extrarenalen Clearance beträgt [3].
Bei Einsatz der Peritonealdialyse können antimikrobielle Substanzen auch intraperitoneal
appliziert werden, um therapeutische Plasmakonzentrationen zu erzielen und aufrechtzuerhalten.
Einflussgrößen dieses Prozesses sind neben den physikochemischen Charakteristika der
applizierten Substanz die Beschaffenheit der peritonealen Membran und mit der Art
und Applikationsweise des Dialysates assoziierte Faktoren.
Eine ausführliche Diskussion der Dosierung von antimikrobiellen Substanzen bei Nierenersatzverfahren
insbesondere bei pädiatrischen Patienten übersteigt den Anspruch dieses Beitrages.
Hierfür stehen standardisierte Tabellenwerke bzw. Formeln zur Berechnung von Substanzverlusten
als Referenz zur Verfügung [1]
[2]
[35].
Antimikrobielle Therapie bei Leberinsuffizienz
Antimikrobielle Therapie bei Leberinsuffizienz
Die Leber erhält 80 % ihres Blutflusses aus dem Pfortadersystem und 20 % aus der Leberarterie.
Interponiert zwischen Gastrointestinaltrakt und systemischer Zirkulation prozessiert
die Leber oral verabreichte Substanzen, bevor sie die systemische Zirkulation erreichen.
Unverändert oder metabolisiert können Substanzen nach systemischer Gabe in die Lebervenen
gelangen oder über die Galle in den Dünndarm ausgeschieden werden, von wo sie entweder
mit den Faeces eliminiert oder reabsorbiert und erneut der Leber zugeführt werden
können [17]
[30]. Änderungen der metabolischen und exkretorischen Funktionen durch Leberfunktionsstörungen
können zur Akkumulation von Arzneistoffen, und, weniger häufig, mangelnder Bildung
aktiver Metabolite führen.
Hepatische Clearance
Die hepatische Clearance ist definiert als das die Leber perfundierende Blutvolumen,
das pro Zeiteinheit von einer Substanz befreit wird. Formal berechnet sich die hepatische
Clearance aus Gesamtkörperclearance minus der renalen Clearance und der zumeist quantitativ
nicht relevanten nichthepatischen, nichtrenalen Clearance durch andere Organe (z.
B. Haut und Lunge).
Physiologische Faktoren, die die Clearance von Medikamenten durch die Leber beeinflussen,
sind der Blutfluss zur Leber, die Fraktion der nicht proteingebundenen (freien) Substanz,
und die intrinsische oxidative und nicht-oxidative metabolische Clearance [32]
[39].
In dem verbreitet benutzten pharmakokinetischen Modell zur hepatischen Clearance CLH („well stirred model of hepatic clearance”) wird die Leber als singuläres Kompartiment
mit dem Volumen V und dem Blutfluss Q betrachtet. Substanzkonzentrationen, die die
Leber via Leberarterie und Portalvene erreichen, werden als Ca zusammengefasst, und die im Lebervenenblut die Leber verlassenden Konzentrationen
als Cv. Die intrinsische Clearance CLint eliminiert die freie, nicht an Plasmaproteine gebundene Substanzfraktion fu. Die intrinsische Clearance CLint ist dabei die maximale hepatische Clearance, die vorliegt, wenn der Blutfluss Q und
die freie Substanzfraktion fu ihre Rate nicht limitieren. Unter Berücksichtigung eines Equilibriums zwischen Substanzkonzentrationen
in der Leber und im Lebervenenblut ergibt sich in Ableitung des Fick'schen Gesetzes
die folgende Gleichung:
CLH = Q × ((fu × CLint)/(Q + (fu × CLint))
Mit diesem Modell lassen sich die Effekte von durch Lebererkrankungen bedingten Änderungen
in Perfusion, Proteinbindung und intrinsischer Clearance auf die hepatische Clearance
vorwiegend hepatisch eliminierter Substanzen beschreiben. Dabei können flussabhängige
von kapazitätsabhängigen Substanzen unterschieden werden [39].
Bei Substanzen mit einer hohen Extraktions-Ratio (ER > 0,7; fu × CLint >> Q; flussabhängige Substanzen) hängt die hepatische Clearance im Wesentlichen vom
Blutfluss ab. Aufgrund der effektiven Clearance durch die Leber haben Änderungen von
Plasmaeiweißbindung oder hepatozellulärer Funktion nur minimale Effekte auf die hepatische
Clearance. Hämodynamische Veränderungen wie zum Beispiel bei Herzinsuffizienz oder
Leberzirrhose (reduzierte Organperfusion) vermindern die hepatische Clearance von
vorwiegend hepatisch eliminierten Substanzen mit hoher Extraktions-Ratio und können
eine Dosisanpassung sowohl bei intravenöser als auch enteraler Applikation erforderlich
machen [37].
Bei Substanzen mit niedriger Extraktions-Ratio (ER < 0,3; fu × CLint << Q; kapazitätsabhängige Substanzen) entspricht die hepatische Clearance im Wesentlichen
dem Produkt von fu × CLint und reagiert daher auf Änderungen der Plasmaproteinbindung und der intrinsischen
Clearance; Änderungen des hepatischen Blutflusses haben hier nur minimale Effekte.
Für kapazitätsabhängige Substanzen mit hoher Plasmaeiweißbindung (fu < 0,15) ist die hepatische Clearance abhängig vom Ausmaß der Proteinbindung und der
intrinsischen Clearance. Hypalbuminämie kann über eine Erhöhung der freien Substanzfraktion
fu zu einer erhöhten hepatischen Clearance führen. Freie Substanzkonzentrationen ändern
sich jedoch nicht, wenn die intrinsische Clearance unverändert bleibt. Eine Dosisanpassung
ist für kapazitätsabhängige Substanzen mit hoher Plasmaeiweißbindung nur dann erforderlich,
wenn die vorliegende Leberschädigung auch die intrinsische Clearance der freien Substanz
ändert [37].
Für kapazitätsabhängige Substanzen mit niedriger Plasmaeiweißbindung (fu > 0,7) ist die hepatische Clearance abhängig von der intrinsischen Clearance [37].
Nur wenige Substanzen zeigen eine intermediäre Extraktions-Ratio (0,3 < ER < 0,7).
Änderungen von Blutfluss, Proteinbindung und intrinsischer Clearance können hier in
variablem Ausmaß zu Änderungen der hepatischen Clearance beitragen [37].
Biliäre Exkretion und enterohepatische Zirkulation
Sehr wenige Substanzen werden von der Leber aufgenommen und unmetabolisiert in die
Galle ausgeschieden. Im Gegensatz dazu werden jedoch viele polare Substanzmetabolite
zumeist über aktive Transportsysteme biliär eliminiert. Substanzen, die die Galleproduktion
anregen, können zu einer vermehrten, Substanzen, die den Gallefluss vermindern oder
eine anderweitig bedingte Cholostase zu einer verminderten Ausscheidung biliär eliminierter
Arzneistoffe und Metabolite führen. Auch führt der orale Verabreichungsweg häufig
zu einer größeren biliären Exkretion als der parenterale [31]
[39].
Substanzen oder Substanzmetabolite, die über die Gallenwege in den Dünndarm eliminiert
werden, können aus dem Dünndarm unverändert oder nach Konversion in die Ausgangssubstanz
wieder reabsorbiert werden. Unterbrechung der enterohepatischen Zirkulation biliär
eliminierter und reabsorbierter Substanzen kann zu einer Abnahme von Plasmakonzentrationen
und Halbwertszeit führen [31].
Pharmakologische Konsequenzen hepatischer Funktionsstörungen
Lebererkrankungen umfassen ein weites Spektrum pathologischer Veränderungen, die eine
Verminderung des transhepatischen Blutflusses, extra- oder intrahepatisches Shunting,
Störungen der hepatozellulären Funktion, qualitative und quantitative Veränderungen
der Serumproteine, und Änderungen des Galleflusses bewirken können. Hinzu kommen Flüssigkeitsretention
und Aszites sowie im Gefolge der Lebererkrankung auftretende Nierenfunktionsstörungen
(hepatorenales Syndrom), die die Disposition von Arzneistoffen weiter komplizieren
können. Unterschiedliche Erkrankungen der Leber können unterschiedliche Änderungen
von Absorption, Distribution und pharmakologischen Effekten zur Folge haben. Die pharmakokinetischen
und pharmakodynamischen Konsequenzen einer definierten Leberstörung können interindividuell
verschieden sein und auch intraindividuellen Schwankungen ausgesetzt sein. Darüber
hinaus können alle wichtigen Einflussgrössen der hepatischen Clearance (Q, fu, CLint) wie auch die Gefäßarchitektur unabhängig voneinander verändert sein [34].
Trotz Existenz einer Vielzahl möglicher Ursachen der Leberschädigung scheint die Reaktion
der Leber relativ uniform und mehr vom Ausmaß als der Ursache der Schädigung bestimmt
zu sein. Nach wie vor gibt es jedoch keine generell verfügbare und akzeptierte Methode,
die eine Korrelation von Leberfunktionsstörung und ihren Folgen für die Disposition
von Arzneistoffen erlauben würde.
Während bei akuter, viral bedingter Hepatitis die Elimination hepatisch metabolisierter
Substanzen entweder normal oder nur mäßiggradig verändert ist, können akute Schädigungen
der Leber durch hepatotoxische Substanzen zu hochgradigen und unmittelbaren Störungen
der hepatischen Elimination führen. Die beobachteten Veränderungen sind dabei jedoch
variabel und im Wesentlichen abhängig vom Ausmaß des Leberzellschadens. Bei chronischer
Hepatitis oder Fettleber scheinen relevante Änderungen der hepatischen Eliminationskapazität
nur in fortgeschrittenen Stadien von klinischer Relevanz zu sein.
Die meisten Informationen zu chronischen Lebererkrankungen liegen für die Leberzirrhose
vor, der gemeinsamen Endstrecke sehr unterschiedlicher chronischer Lebererkrankungen
[34]. Pharmakokinetisch relevante Veränderungen bei Leberzirrhose umfassen eine absolute
Abnahme von Cytochrom P450 sowie die Ausbildung intrahepatischer Shunts und extrahepatischer
Umgehungskreisläufe. Die im Vordergrund stehende Perfusionsstörung betrifft vor allem
die orale Bioverfügbarkeit und Clearance hepatisch eliminierter Substanzen mit hoher
Extraktions-Ratio. Die Konsequenz ist eine erhöhte Exposition in der systemischen
Zirkulation mit potenziell toxischer Verstärkung der pharmakologischen Effekte der
entsprechenden Substanz und Notwendigkeit der Dosisreduktion [34].
Die häufig vorliegende Hypalbuminämie kann zu einer Abnahme der Bindung an Plasmaproteine
führen , die durch die Akkumulation von Bilirubin und Gallensäuren im Blut weiter
verstärkt werden kann. Eine reduzierte Proteinbindung kann zu einem Anstieg der hepatischen
Clearance von Substanzen mit niedriger Extraktions-Ratio führen. Für Substanzen mit
hoher Plasmaeiweißbindung ändern sich freie Substanzkonzentrationen jedoch nicht,
wenn die intrinsische Clearance unbetroffen bleibt. Eine Dosisanpassung ist nur dann
erforderlich, wenn die vorliegende Leberschädigung auch die intrinsische Clearance
der freien Substanz ändert. Obwohl eine reduzierte Proteinbindung von Substanzen mit
hoher Extraktions-Ratio nicht die hepatische Clearance betrifft, ist dennoch der Anteil
ungebundener Substanz erhöht, kann zu einer unerwünschten Verstärkung pharmakodynamischer
Effekte führen und selbst in Abwesenheit von Veränderungen anderer pharmakokinetischer
Parameter eine Dosisreduktion erfordern [6]
[34].
Patienten mit Leberzirrhose zeigen eine Reduktion nicht-oxidativer Metabolisierungs-reaktionen
sowie eine absolute Abnahme von Cytochrom P450 in der Leber, wobei nicht alle Isoenzyme
in gleichem Ausmaß und mit gleicher Kinetik betroffen sind. Eine Dosisanpassung ist
für Substanzen mit niedriger Extraktionsratio und hoher Plasmaeiweißbindung dann erforderlich,
wenn eine gleichzeitige Reduktion der Proteinbindung vorliegt; für Substanzen mit
niedriger Extraktionsratio und niedriger Plasmaeiweißbindung ist die hepatische Clearance
dagegen abhängig von der intrinsischen oxidativen und nichtoxidativen Metabolisierung
und kann eine Dosisapassung erforderlich machen. Für Substanzen mit einer hohen Extraktions-Ratio
hängt die hepatische Clearance im Wesentlichen vom Blutfluss ab; isolierte Änderungen
der hepatozellulärer Funktion haben daher nur minimale Effekte auf die hepatische
Clearance [14]
[34].
Antimikrobielle Therapie bei hepatischer Funktionsstörung
Ein allgemein akzeptiertes Verfahren zur Abschätzung der Auswirkungen komplexer Leberfunktionsstörungen
auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik vorwiegend hepatisch eliminierter Arzneistoffe
existiert nicht [7]. Bei der Erarbeitung von Dosierungsempfehlungen für Patienten mit Leberfunktionsstörungen
wird am häufigsten der Pugh-Child-Score eingesetzt, der ursprünglich zur klinischen
Klassifikation von alkoholischer Leberzirrhose und portaler Hypertension entwickelt
wurde [24] (Tab. [4]). Da in den meisten klinischen Studien zur Pharmakokinetik bei Leberinsuffizienz
überwiegend Patienten mit leichten und mittelgradigen Leberfunktionsstörungen eingeschlossen
werden, existieren nur sehr beschränkte Informationen über Patienten mit schweren
Leberfunktionsstörungen, obwohl hier die ausgeprägtesten pharmakokinetischen und pharmakodynamischen
Veränderungen zu erwarten sind. Für die klinische Praxis ist festzuhalten, dass im
Gegensatz zu Bilirubin, Serumalbumin und Prothrombinzeit die Serum-Transaminasen SGOT
und SGPT nicht mit der hepatischen Clearance korrelieren [5]. Dies ist nicht überraschend, da Erhöhungen dieser Enzyme hepatozelluläre Schädigung
und nicht Funktionsstörungen anzeigen.
Tab. 4 Pugh-Child's Klassifikation der Leberinsuffizienz
| |
Punktzuordnung (Score) |
| Parameter |
1 Punkt |
2 Punkte |
3 Punkte |
|
Enzephalopathie, Grad* |
0 |
1 oder 2 |
3 oder 4 |
|
Aszites |
keiner |
gering |
mäßig |
|
Bilirubin (mg/dl) |
1-2 |
2-3 |
> 3 |
|
Albumin (g/dl) |
> 3,5 |
2,8-3,5 |
< 2,8 |
|
Prothrombin-Zeit (s) |
1-4 |
4-10 |
> 10 |
|
Klassifikation der Leberfunktionsstörung |
|
Ausprägung |
mild |
moderat |
schwer |
|
Score |
5-6 |
7-9 |
> 9 |
| Grad 0: Bewusstsein, Persönlichkeit, neurol. Untersuchung und EEG ohne path. Befund.
Grad 1: Unruhe, Schlafstörung, Agitation, Irritabilität, Tremor, gestörte Handschrift,
EEG-Verlangsamung. Grad 2: Lethargie, zeitliche Disorientierung, inadäquates Verhalten,
Asterixis, Ataxie, langsame dreiphasige Wellen im EEG. Grad 3: Somnolenz, Stupor,
örtl. Desorientierung, Hyperreflexie, Rigidität, langsame Wellen. Grad 4: Koma, nicht
erweckbar, Persönlichkeit/Verhalten nicht beurteilbar, Dezerebrierung, langsame Delta-Wellen.
Adaptiert von Pugh et al. (1973) [24]. |
Die Arzneimitteltherapie bei fortgeschrittener Leberinsuffizienz ist zusätzlich kompliziert
durch eine Abnahme des renalen Blutflusses und der glomerulären Filtrationsrate in
Abwesenheit anderer Gründe einer Niereninsuffizienz (hepatorenales Syndrom). Serum-Kreatinin
und Kreatininclearance maskieren dabei häufig das Ausmaß der renalen Funktionsstörung,
da die endogene Kreatininbildung bei den betroffenen Patienten oft reduziert ist:
So kann das Serum-Kreatinin kann selbst bei einer Inulin-Clearance von nur 10 ml/min
noch im Normbereich liegen [23]. Resultierend können Patienten mit fortgeschrittener Leberinsuffizienz und Aszites
trotz normalen Serum-Kreatinins eine glomeruläre Filtrationsrate von < 60 ml/min haben,
die zu einer signifikanten Akkumulation von vorwiegend renal eliminierten Substanzen
wie z. B. Piperacillin und Mezlocillin führen können [9]
[15]. Als Konsequenz empfiehlt sich bei Patienten mit Leberinsuffizienz und Aszites eine
Dosisanpassung selbst für Substanzen, die überwiegend renal eliminiert werden.
Untersuchungen zur Pharmakologie antimikrobieller Substanzen bei erwachsenen und insbesondere
pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind limitiert und vorwiegend
auf Patienten mit Leberzirrhose beschränkt. Der Einfluss anderer Formen von Leberfunktionsstörungen
und die Beziehung zwischen dem Ausmaß des Funktionsverlustes und pharmakokinetischen
Parametern sind noch weniger bekannt [37]. Relevante pharmakokinetische Parameter, Eliminationswege, intrinsische Hepatotoxizität
und empfohlene Dosismodifikationen bei Leberinsuffizienz von häufig in der pädiatrischen
Onkologie eingesetzten antimikrobiellen Substanzen sind in Tab. [2] aufgelistet. Es lassen sich folgende zusammenfassende Aussagen treffen:
-
Eine Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz von Substanzen, die nicht oder nur in geringem
Ausmaß durch die Leber metabolisiert und überwiegend in unveränderter Form in den
Urin ausgeschieden werden, ist der Regel nicht erforderlich, es sei denn, dass eine
gleichzeitige Nierenfunktionsstörung vorliegt. Zu dieser Gruppe gehören
-
Penicillin, Ampicillin, Ampicillin-Sulbactam, Amoxicillin, Mezlocillin, Piperacillin
und Piperacillin-Tazobactam
-
Cefazolin, Cefuroxim, Cefotaxim, Ceftriaxon, Ceftazidim und Cefepim
-
Cefalexin, Cephaclor, Loracarbef, Cefuroximaxetil, Cefpodoximproxetil, Cefixim und
Ceftibuten
-
Aztreonam, Imipenem-Cilastatin und Meropenem
-
alle Aminoglykoside
-
die Glykopeptide Vancomycin und Teicoplanin
-
Fosfomycin
-
der Gyrasehemmer Levofloxacin
-
die Tuberkulostatika Etambutol und Streptomycin
-
die Antimykotika 5-Flucytosin und Fluconazol
-
die Virustatika Aciclovir, Famciclovir, Valaciclovir, Brivudin, Ganciclovir, Valganciclovir,
Cidofovir, Foscarnet und Oseltamivir
-
Für die meistem Substanzen, die in relevantem Ausmaß durch die Leber metabolisiert
werden, existieren keine exakten Vorgaben für eine Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz.
Generell ist Vorsicht bei mittel- und hochgradiger Leberfunktionsstörung und bei Substanzen
mit oxidativer Metabolisierung geboten. Bei Fehlen therapeutischer Alternativen sollten
Parameter der Leberfunktion überwacht und - nach Möglichkeit - Substanzkonzentrationen
im Serum bestimmt werden, um unerwünschte Wirkungen der Muttersubstanz bzw. ihrer
Metabolite durch Akkumulation zu vermeiden. Zu diesen bei Leberinsuffizienz eingeschränkt
einsetzbaren Substanzen gehören
-
die Kombination Amoxicillin/Clavulansäure sowie das Isoxazolylpenicillin Oxacillin
-
Chloramphenicol
-
Doxycyclin
-
die Makrolide Erythromycin, Clarithromycin, Roxithromycin und Azithromycin
-
Clindamycin
-
Metronidazol
-
das Streptogramin Qinupristin/Dalfopristin
-
sulfonamidhaltige Kombinationen (Trimethoprim/Sulfamethoxazol; Sulfadiazin/Pyrimethamin
-
die antimykotischen Triazole Itraconazol und Voriconazol
-
das antimykotische Echinocandin Caspofungin
-
das antimykotische Allylamin Terbinafin
-
die Tuberkulostatika Rifampicin, Isoniazid und Pyrazinamid
-
Substanzen, die in relevantem Ausmaß durch die Leber metabolisiert bzw. prozessiert
werden und bei denen unter sorgfältigem klinischen Monitoring eine Dosisanpassung
in der Regel nicht erforderlich ist, umfassen
-
das Oxazolidinon Linezolid
-
das Ketolid Telithromycin
-
die Gyrasehemmer Ciprofloxacin und Moxiflocacin
-
konventionelles und liposomales Amphotericin B
Intrinsische Hepatotoxizität antimikrobieller Substanzen
Obwohl die Leber in besonderem Masse gegenüber antimikrobiellen Substanzen exponiert
ist, sind gastrointestinale oder kutane Nebenwirkungen insgesamt deutlich häufiger
als Zeichen einer Leberschädigung. Von einer zytotoxischen Hepatitis (Isoniazid) über
eine intrahepatische Cholostase (Makrolide, Isoxazyl-Penicilline, Clavulansäure),
eine cholostatische Hepatitis (Sulfonamide, Azole, Terbinafin)) und einer kleintropfigen
Steatose (Tetrazykline) werden nahezu alle Formen der Leberstörung beobachtet. In
den meisten Fällen ist die Reaktion nicht dosisabhängig, sondern tritt idiosynkratisch
nur bei Individuen mit besonderer Empfänglichkeit auf. Der Nachweis eines ursächlichen
Zusammenhanges eines bestimmten Ereignisses mit einer Substanz ist häufig schwierig
und beruht zumeist auf dem zeitlichen Zusammenhang von Gabe und Ereignis bzw. Absetzen
und der Reversibilität des Ereignisses [18]
[38]. Substanzen mit ausgeprägterem hepatotoxischen Potenzial sollten bei Patienten mit
vorliegenden Leberfunktionsstörungen vermieden bzw. bei Fehlen therapeutischer Alternativen
nur unter sorgfältiger Überwachung verordnet werden.
Zusammenfassung
Zusammenfassung
Antimikrobielle Substanzen sind eine der am häufigsten eingesetzten Arzneimittel bei
Kindern und Jugendlichen mit bösartigen Erkrankungen und nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation.
Funktionsstörungen von Nieren und Leber haben z. T. erhebliche Effekte auf ihre Pharmakokinetik,
die zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen oder Therapieversagen führen können. Die
Kenntnis der Mechanismen der renalen und hepatischen Elimination, der pharmakologischen
Konsequenzen eingeschränkter Organfunktionen sowie eine sorgfältige Abwägung von Nutzen
und Risiken sind wichtige Elemente einer sicheren und effektiven antimikrobiellen
Therapie. In der klinischen Praxis bleiben Funktionsstörungen von Nieren und Leber
häufig unbeachtet und führen zu vermeidbarer Toxizität bzw. Therapieversagen durch
Fehldosierung [22]
[29]. Eine stärkere Einbindung klinischer Pharmakologen in ärztliche Verordnungsprozesse
sowie computergestützte integrierte Verordnungsprogramme, die eine automatisierte
patientenindividuelle Berechnung von Dosis, Dosisintervall und Aufzeigen alternativer
Substanzen erlauben, könnten die Sicherheit und Effizienz der Pharmakotherapie nicht
nur bei eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion verbessern.
