Einleitung
Einleitung
Was ist Bronchoskopie 2005? Bronchoskopie 2005 ist mehr als der Blick in die Atemwege.
Die Bronchologie ist wesentlicher Kernkompetenz-Bereich der Pneumologie. Von den bahnbrechenden
Untersuchungen Gustav Kilians am Ende des 19. Jahrhunderts bis heute hat die Bronchologie
innerhalb der Lungenheilkunde ständig an Bedeutung gewonnen. Mithilfe der Bronchoskopie
und der bronchoskopischen Materialgewinnung lassen sich heute grundlagenwissenschaftliche
und klinisch-wissenschaftliche Fragen bearbeiten. Die Bronchoskopie ist heute ein
wichtiges Instrument zur Früherkennung und Diagnostik pulmonaler Erkrankungen. Sie
verbindet die Pneumologie mit vielen anderen Fächern in der Medizin insbesondere auch
in der Intensivmedizin. Und die Interventionelle Bronchologie ermöglicht therapeutische
Interventionen im kurativen wie im palliativen Bereich. Damit deckt die Bronchoskopie
eine Spanne von der Grundlagenforschung bis zur palliativ-symptomatischen Therapie
ab.
Was ist in dem vergangenen Jahr an wesentlichem Erkenntnisgewinn dazugekommen, was
ist Bronchoskopie 2005? Diese Zusammenfassung soll einen Eindruck des Spektrums vermitteln
in dem die Bronchoskopie steht. Im Bereich der interventionellen Pneumologie wird
auf einen neuen Stent und auf die bronchoskopische Lungenvolumenreduktion eingegangen.
Auf der Diagnostik-Seite stehen neue Entwicklungen im endobronchialen Ultraschall,
Navigationsverfahren, die Virtuelle Bronchoskopie, die Autofluoreszenzbronchoskopie
und Entwicklungen an der Schnittstelle Bronchoskopie - Grundlagenforschung.
AERO Stent
AERO Stent
Ein wesentliches bronchoskopisches Interventionsverfahren ist die Rekanalisation stenosierter
Atemwege mithilfe von Stents. Diese Prothesen haben sich grundsätzlich bewährt. Trotzdem
treten immer wieder Komplikationen und unerwünschte Ereignisse auf: Dislokationen
und Sekretablagerungen besonders bei Silikonstents, Granulationen und Stentdefekte
besonders bei Metallstents im Langzeitverlauf. Die Eigenschaften der Prothesen und
die Ergebnisse in verschiedenen klinischen Situationen sind ausführlich beschrieben.
Während Metallstents in flexibler Technik implantiert werden können erfordern Silikonprothesen
eine starre Technik.
Eine neue Entwicklung könnte die Vorteile des Silikonstents mit denen des Metallstents
kombinieren (Fa. Alveolus). Dieser neue Stent ist aus einem Nitinol-Rohr geschnitten
und bis zu beiden Enden mit einer Polyurethan-Ummantelung vor durchwachsendem Granulations-
oder Tumorgewebe geschützt (Abb. [1]). Er könnte damit besonders hinsichtlich temporärer Strategien mit Silikonprothesen
vergleichbar sein und dabei das günstige Verhältnis von Lumen zu Wanddicke von Metallstents
bieten. In Pilotstudien wurde speziell die Entfernbarkeit der Prothese evaluiert und
im Ergebnis positiv bewertet. Dabei kann er mit dem flexiblen Implantationskatheter
auch ohne starre Technik implantiert werden. Klinische Studien mit größeren Fallzahlen
liegen bisher noch nicht vor, aber die initialen Erfahrungen sind gut.
Abb. 1 AERO-Stent.
Bewertung: Dieser neue Stenttyp könnte eine Position zwischen Metall- und Kunststoffstent
einnehmen. Strukurierte unabhängige Untersuchungen stehen noch aus.
Bronchoskopische Lungenvolumenreduktion (BLVR)
Bronchoskopische Lungenvolumenreduktion (BLVR)
Nachdem im National Emphysema Treatment Trial (NETT) gezeigt werden konnte, dass eine
Subgruppe der mit chirurgischer Lungenvolumenreduktion behandelten Emphysem-Patienten
von dieser Therapie profitieren, wurden verschiedene bronchoskopische Techniken evaluiert,
um das gleiche Ergebnis auch ohne eine Operation zu erzielen. Der vielversprechendste
Ansatz ist das Einsetzen endobronchialer Ventile (EBV). Diese EBV werden bronchoskopisch
in Lappen- oder Segmentostien implantiert und bewirken eine Entleerung des behandelten
Lungenbereiches. Hierbei hat sich in der ersten Phase gezeigt, dass eine lappenweise
Therapie, d. h. Verschluss der Segmente eines gesamten Lappens, wegen der regelhaft
auftretenden Kollateralventilation vorteilhaft ist. Das Ziel ist zum einen der Ausschluss
des Lungenbereiches von der Ventilation zum anderen die möglichst vollständige Atelektase
des entsprechenden Lungenlappens. Damit ist ein ähnlicher Effekt wie mit der Resektion
des Lappens zu erwarten, jedoch ohne die operationsbedingten Risiken und postoperativ
möglichen Komplikationen. Die Verbesserung der Atemmechanik dürfte derjenigen, die
durch eine Operation erreicht wird entsprechen. Im Rahmen einer internationalen Studie
(International VENT) wird das Verfahren derzeit an einem selektierten Patientengut
evaluiert. Die neuesten EBV sind auf Trägerkatheter montiert, die durch den Arbeitskanal
von Therapiebronchoskopen geführt werden können. Sie können in einem Schritt direkt
implantiert werden. Damit kann in der Regel auf einen Führungsdraht und eine Implantation
in Seldinger-Technik verzichtet werden. Die Implantation ist derjenigen eines Stents
vergleichbar (Abb. [2a], Abb. [2b]). Fehlerhaft implantierte oder dislozierte EBV können mit der Zange entfernt werden.
Die möglichen Komplikationen dieses neuen Verfahrens sind die Entstehung eines Pneumothorax
durch die Verschiebung der Lungenflügel infolge der Atelektasebildung und Sekretretention
distal des implantierten Ventils. Das Auftreten von Infekten im behandelten Lappen
wurde bisher nur in Einzelfällen beobachtet. Eine relevante Veränderung der Druckverhältnisse
in der pulmonalen Strombahn mit nachteiligen Folgen konnte bisher nicht gezeigt werden.
Abb. 2a Bronchoskopisch Lungenvolumenreduktion (BLVR), hier: Verschluss rechter Oberlappen
durch drei Endobronchiale Ventile (EBV).
Abb. 2b Endobronchiales Ventil (EBV).
Bewertung: Beim ausgeprägten Lungenemphysem sind die therapeutischen Optionen limitiert.
Außer Antiobstruktiva, Sauerstoff und evtl. Glukokortikoiden bleibt im Spätstadium
nur die unterstützende nicht-invasive Beatmung und in Einzelfällen die Lungentransplantation.
Dies rechtfertigt die Entwicklung und Evaluation einer neuen Technik wie der BLVR.
Die Ergebnisse der International VENT Studie und das entsprechende FDA-Zulassungsverfahren
in den USA sind abzuwarten.
Endobronchialer Ultraschall
Endobronchialer Ultraschall
Die Bronchoskopie ist per se ein Verfahren zur Beurteilung der Bronchien, ihrer Struktur,
ihrer Morphologie, und ihrer pathologischen Veränderungen. Sie lässt jedoch nur Erkenntnisse
über endoluminale oder Wand-Veränderungen zu. Der „Blick hinter die Bronchialwand”
und damit die Beurteilung extrabronchialer Strukturen ist das Ziel des endobronchialen
Ultraschalls. Die bisherige Entwicklung hat sich auf Ultraschallsonden fokussiert,
die über den Arbeitskanal des Bronchoskopes geführt werden und bezüglich der Schalleitung
mit einem Ballon an die Wand ankoppeln. Für die Punktion extraluminaler Strukturen
war mit dieser Technik zuerst eine sonographische Lokalisierung und in einem zweiten
Schritt die Nadelpunktion an der entsprechenden Stelle notwendig. Die Sensitivität
erreicht mit dieser Technik bis zu 86 % [1].
Die neue Entwicklung eines Endosonographie-Bronchoskopes mit 30° Schrägoptik und lateralem
Sektorschallkopf (Fa. Olympus) ermöglicht erstmalig die direkte Punktion unter endosonographischer
Sicht (Abb. [3]). Dabei ist sowohl der direkte Kontakt des Schallkopfes als auch die Schallankopplung
mittels wassergefülltem Ballon möglich. Mithilfe einer Dopplerfunktion lassen sich
Gefäße in der Umgebung sicher identifizieren. In einer ersten kleinen Studie konnte
eine Sensitivität von 85 %, eine Spezifität von 100 % und eine Genauigkeit von 89
% erreicht werden [2]. Mit der „real-time” Bildgebung der Punktion könnte der endobronchiale Ultraschall
(EBUS) eine neue Bedeutung bekommen. Die klinische Anwendung in der täglichen Routine
wird vereinfacht. Der Schallkopf am distalen Ende und die 30°-Optik schränken das
bronchoskopische Bild ein. Klinische Untersuchungen müssen zeigen, ob dieses bronchoskopische
Bild für eine optimale Beurteilung des Bronchialsystems ausreicht oder ob für eine
zuverlässige Inspektion zusätzlich ein normales Bronchoskop eingesetzt werden muss.
Abb. 3 Endobronchialer Ultraschall, Punktionsbronchoskop.
Bewertung: Mit dieser Technik steht ein Verfahren zur Verfügung, das insbesondere
die Stagingstrategie beim Bronchialkarzinom wesentlich beeinflussen wird.
Navigationsverfahren
Navigationsverfahren
Der Weg in die Bereiche jenseits der konventionell bronchoskopisch einsehbaren Strukturen
ist auch das Ziel elektromagnetischer Navigationsverfahren. Während die durchleuchtungsgestützten
Verfahren nur eingeschränkt die Orientierung im dreidimensionalen Organ erlauben,
könnten neue Navigationstechniken mithilfe von Magnetfeldern den bronchoskopischen
Weg in periphere Lungenregionen ermöglichen. Das System besteht aus folgenden Komponenten:
Einem niederfrequenten elekromagnetischen Feld, das durch ein Bord in der Untersuchungsliege
erzeugt wird. Einem Arbeitskatheter, in den eine Sensorspitze geführt wird und einem
Rechnersystem mit dessen Hilfe die Lageinformation der Sensorspitze innerhalb des
Magnetfeldes mit einer zuvor angefertigten dreidimensionalen Computertomographie verbunden
wird. Damit kann der Katheter entlang eines, in der virtuellen Bronchoskopie geplanten
und kontrollierten, Weges bis zum Ziel geführt werden. Dabei fährt die Sensorspitze
als Markierung durch das virtuelle Bronchialsystem am Bildschirm. In den ersten Pilotuntersuchungen
konnten bei 20 von 29 Patienten diagnostische Biopsien aus Läsionen jenseits des bronchoskopisch
einsehbaren Bereiches gewonnen werden [3].
Bewertung: Die Daten zur elektromagnetischen Navigationsunterstützung sind noch unzureichend.
Ob der technische Aufwand der Anlage und der Verbindung von digitalen CT-Daten mit
dem System auf der einen Seite und der materielle Aufwand von Gerät und Einwegsonden
auf der anderen Seite für die klinische Rundherddiagnostik umsetzbar und sinnvoll
ist muss in größeren vergleichenden Studien gezeigt werden.
Virtuelle Bronchoskopie
Virtuelle Bronchoskopie
Die virtuelle Bronchoskopie basiert auf einer dreidimensionalen Rekonstruktion von
Computertomographie-Daten. Mithilfe spezieller Analysetechniken lässt sich die Grenzfläche
Luft/Gewebe detektieren und markieren. Diese Grenzflächen lassen sich dann rechnergestützt
zu Strukturen zusammensetzen, die dem Bronchialsystem entsprechen. Dabei ist sowohl
eine Betrachtung von innen (wie in der konventionellen Bronchoskopie) als auch eine
Außenansicht möglich (Abb. [4]). Durch eine virtuelle Animation dieser Daten kann eine bronchoskopische Untersuchung
mit dem Weg durch das Bronchialsystem simuliert werden [4]. Die Genauigkeit der Darstellung von Oberflächen hängt von der Auflösung der Computertomographie
ab.
Abb. 4 Virtuelle Bronchoskopie mit 3-D-Darstellung des Bronchialsystems in der Ansicht von
außen und endobronchial (Bildmaterial: P. Rogalla, Radiologie, Charité).
Natürliche Farben und die Auflösung der konventionellen Bronchoskopie sind durch die
virtuelle Bronchoskopie nicht zu erreichen. Naturgemäß ist auch die Entnahme von Material
nicht möglich. Umgekehrt liefert aber die virtuelle Bronchoskopie Informationen über
die Ausprägung und Morphologie von Stenosen und poststenotischen Bereiche, die sonst
nicht zur Verfügung stehen. Und sie liefert gleichzeitig Informationen über extrabronchiale
Veränderungen und ihre Beziehung zum Bronchialsystem und anderen anatomischen Strukturen.
Konventionelle und virtuelle Bronchoskopie konkurrieren nicht, sondern ergänzen sich
in idealer Weise. Ein möglicher Algorithmus könnte wie folgt strukturiert sein: Im
ersten Schritt wird eine Computertomographie mit einer Technik und Datenqualität durchgeführt,
die eine 3D-Rekonstruktion erlaubt. Im zweiten Schritt erfolgt die Bronchoskopie.
Eine technisch und zeitaufwendige Rekonstruktion wird nur dann durchgeführt, wenn
klinischer Nutzen abzusehen ist, z. B. bei nicht einsehbaren Stenosen, bei komplizierten
morphologischen Situationen oder bei extrabronchialen Veränderungen.
Bewertung: Die Virtuelle Bronchoskopie ist ein komplementäres Verfahren, welches die
konventionelle Bronchoskopie nicht ersetzt. Sie kann bei ausgewählten Fragestellungen,
die im Einzelnen noch zu evaluieren sind, wertvolle Informationen liefern. Die Bezeichnung
„Virtuelle Bronchoskopie” ist sehr weit gegriffen und könnte fälschlich eine Gleichwertigkeit
der Verfahren suggerieren.
Autofluoreszenzbronchoskopie
Autofluoreszenzbronchoskopie
Die Autofluoreszenzbronchoskopie (AFB) basiert auf dem physikalischen Phänomen der
Fluoreszenz. Wenn ein Objekt mit Licht einer bestimmten Wellenlänge bestrahlt wird,
entsteht durch Anregung der einzelnen Atome und den Rückfall auf ein niedrigeres Anregungsniveau
Fluoreszenz. Dieses Fluoreszenzlicht hat eine längere Wellenlänge als das Anregungslicht
und ist im Verhältnis zum direkt reflektierten Licht sehr schwach. Deshalb ist es
mit unbewehrtem Auge in der Regel nicht erkennbar. Durch optimierte Anregungswellenlängen
und spezielle Filtertechniken, die für das reflektierte Licht weitgehend undurchdringlich
sind, kann Fluoreszenz jedoch sichtbar gemacht werden. In der Bronchoskopie werden
Fluoreszenzphänomene genutzt, um Präkanzerosen und Frühstadien von Karzinomen zu detektieren.
Dysplasien und Carcinomata in situ gehen mit einer Verdickung oberflächlicher Schleimhautschichten
einher. Zusätzlich ist die Morphologie und der Metabolismus der Tumorzellen von den
gesunden Zellen verscheiden. Durch beide Phänomene wird das Fluoreszenzlicht, das
im Wesentlichen durch subepitheliale Strukturen hervorgerufen wird, abgeschwächt.
Die entsprechenden Schleimhautareale erscheinen dunkel, teilweise bläulich oder bräunlich.
Die ersten verfügbaren Systeme arbeiteten mit Laserlicht als Anregungsenergie, neuere
Systeme setzen Xenon-Lichtquellen ein. Beide Techniken erscheinen im Hinblick auf
den diagnostischen Gewinn vergleichbar [5]. Die bisher größte Studie zum klinischen Nutzen der Autofluoreszenzbronchoskopie
mit 1173 Patienten verglich randomisiert die Ergebnisse von Weißlichtbronchoskopie
und Autofluoreszenzbronchoskopie mit Weißlichtbronchoskopie alleine [6]. Das Ergebnis zeigt eine ungefähre Verdoppelung der Detektionsrate maligner (Cis)
und prämaligner (Dysplasie Grad II und III) Veränderungen.
Sämtliche bisherigen AFB-Geräte basierten auf fiberotischer Technik, d. h. Licht-
und Bildleitung über Glasfaserbündel. Damit ist die Qualität des Weißlichtbildes verglichen
mit den verfügbaren Videobronchoskopie-Bildern deutlich geringer. Damit ist der Vorteil
der fiberoptische Autofluoreszenz gegenüber der Video-Weißlichtbronchoskopie deutlich
reduziert [7].
Eine grundsätzlich neue Technik stellt die Video-Autofluoreszenztechnik dar. Das Bronchoskop
(Fa. Pentax) entspricht in Form und Handhabung einem normalen Videobronchoskop (Abb.
[5]) und das bronchoskopische Bild wird von einer CCD-Kamera am distalen Ende aufgenommen.
Der Prozessor ist von seinem Volumen vergleichbar mit den Geräten für die normale
Videoendoskopie. Die Bildqualität entspricht sowohl im Weißlichtmodus als auch im
Autofluoreszenzmodus dem Videobronchoskopie-Standard. Die vorliegende technische Umsetzung
greift mit den beschriebenen Eigenschaften die wesentlichen Kritikpunkte der Vergangenheit
auf. Mit einer weiteren Zusatzfunktion können das Weißlicht- und Video-Autofluoreszenzbild
simultan auf den Bildschirm gebracht werden. In diesem so genannten „twin-mode” lassen
sich die Befunde mit identischen Bildern in beiden Modi beurteilen und dokumentieren.
Abb. 5 Autofluoreszenzbronchoskopie (AFB), hier: Video-Autofluoreszenzbronchoskopie.
Bewertung: Die Video-AFB könnte das Thema Autofluoreszenz auf ein neues Niveau heben.
Strukturierte Studien müssen zeigen, ob der für fiberotische Geräte gefundene Vorteil
der AFB gegenüber Weißlicht auch für die entsprechende Video-Bronchoskopie-Technik
nachweisbar ist.
Molekularbiologie
Molekularbiologie
Molekularbiologische Untersuchungen sind nicht Teil bronchoskopischer Verfahren, aber
die Bronchoskopie ist das zentrale Verfahren in der Pneumologie zur Gewinnung von
Material, an dem z. B. molekularbiologische Untersuchungen durchgeführt werden können.
Solche molekularbiologischen Untersuchungen können sich auf sämtliche Krankheitsbilder,
sowie auf grundlegende physiologische und pathophysiologische Mechanismen beziehen.
Ein Beispiel ist die Tuberkulose-Diagnostik mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR),
die bereits zum Standardverfahren geworden ist. In der Zukunft wird auch die Resistenz
von Mycobakterienstämmen gegen tuberkulostatische Medikamente anhand des Genotypen
bestimmbar sein [8]. An dieser Stelle soll auf zwei „bronchoskopisch-molekularbiologische” Entwicklungen
eingegangen werden, die für die Forschung und Entwicklung im Bereich des Bronchialkarzinoms
wesentlich werden können.
DNA-Array-Untersuchungen sind Verfahren, die es erlauben in einem Schritt mehrere
tausend genetische Informationen zu analysieren. Mit größeren Materialmengen, z. B.
Operationspräparaten werden diese Verfahren für Diagnostik, Prognosebestimmung und
im Rahmen der Untersuchung grundlegender Mechanismen des Tumors bereits genutzt. Die
geringe Größe bronchoskopisch gewonnener Proben ist für den Einsatz dieser Arrays
problematisch. Am Beispiel von p53 Mutationen konnten Fouquet u. Mitarb. [9] zeigen, dass in allen untersuchten bronchoskopisch gewonnenen Proben die vorhandenen
Mutationen mithilfe eines DNA-Arrays zuverlässig nachweisbar waren. Die Array-Technologie
kann damit prinzipiell auch für die Untersuchung der kleinen bronchoskopischen Proben
eingesetzt werden. Folglich erlangt die Bronchoskopie eine größere Bedeutung im Kontext
der molekularbiologischen Grundlagenforschung. Sie macht Verlaufsuntersuchungen möglich,
in denen anhand der molekularbiologischen Muster in solchen Array-Untersuchungen Mechanismen
und Abläufe im Tumor oder bei der Tumorentstehung analysiert werden können.
Ein zweiter, noch weniger etablierter Bereich ist die Untersuchung von nicht-zellgebundenen
sog. freien Nukleinsäuren. Diese 1948 erstmals beschriebenen Moleküle, deren Funktion
unbekannt ist, könnten als Marker in der Tumordiagnostik und im Verlauf von Erkrankungen
bedeutsam werden. Während in den bisherigen Untersuchungen zu diesem Thema überwiegend
Serum oder Plasma eingesetzt wurde, ist es jetzt gelungen, diese freien Nukleinsäuren
(DNA und RNA) auch in der Bronchiallavage (BL) nachzuweisen. Diese DNA- und RNA-Moleküle
im zellfreien Überstand der Lavage sind intakt und für molekularbiologische Untersuchungen
zugänglich. In den ersten Schritten konnten Veränderungen sowohl auf DNA-Ebene als
auch auf RNA-Ebene gezeigt werden, die als tumorassoziiert gelten [10]. Zumindest für freie RNA konnten auch unterschiedliche Konzentrationen in der BL
bei Tumor- und Nicht-Tumorpatienten dokumentiert werden [11]. Daraus folgt, dass im zellfreien Überstand der BL, der in der Routine verworfen
wird, bisher nicht genutzte Informationen „schlummern”.
Bewertung: Molekularbiologische Verfahren haben nur in wenigen Bereichen die klinische
Routine erreicht. Die Bemühungen, aus dem bronchoskopisch gewonnen Material durch
die Analyse molekularer Veränderungen wichtige Informationen hinsichtlich Diagnose
und Verlauf zu entschlüsseln, tragen erste Früchte. Entscheidend für einen weiteren
Fortschritt ist an dieser Stelle die enge Verbindung zwischen der Bronchoskopie =
Klinik und der Grundlagenforschung. So könnte aus den heute erhobenen Befunden und
Beobachtungen Verständnis für die pathologischen Entwicklungen und klinischer Nutzen
entstehen.
Fazit
Fazit
In den dargestellten Entwicklungen in der Bronchoskopie und im Bereich ihrer Schnittstellen
wird deutlich, dass das Verfahren auch nach 2005 eine Schlüsselstellung behalten und
in Teilen ausbauen wird. Den direkten Zugang in das Organ zu diagnostischen und therapeutischen
Zwecken gilt es zu nutzen. Von diesem Potenzial kann das gesamte Fach profitieren.
