Stellungnahme zur vorläufigen Bewertung des IQWiG zum Nutzen eines Screenings auf Hepatitis B

Die Stellungnahme wurde verfasst von der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) e. V., gemeinsam mit

• der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie e. V. (DGI),

• der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin e. V. (DGIM),

• der Deutschen Leberhilfe,

• der Deutschen Leberstiftung (DLS),

• des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung e. V. (DZIF),

• der Gesellschaft für Virologie (GfV) sowie

• des Robert Koch-Instituts (RKI)

Zunächst möchten wir betonen, dass die WHO als eines der Kernziele ausgegeben hat, sowohl die chronische Hepatitis B als auch die chronische Hepatitis C bis 2030 als globale Gesundheitsbedrohung weitestgehend einzudämmen bzw. zu eliminieren. Das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) hat sich mit der „Strategie zur Eindämmung von HIV, Hepatitis B und C und anderen sexuell übertragbaren Infektionen bis 2030“ [1] die nachhaltige Eindämmung dieser Infektionskrankheiten ebenso zum Ziel gesetzt. Die Folgen der chronischen Virushepatitis sind Leberzirrhose und das Leberzellkarzinom. Die WHO geht 2017 von mehr als 1,3 Millionen Todesfällen weltweit infolge von HBV- und HCV-Infektionen aus (Global Hepatitis Report 2017. Geneva: World Health Organization; 2017. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO). Davon sind über 880 000 der Hepatitis B geschuldet. Im Vergleich zu Tuberkulose, HIV und Malaria sind die Zahlen ansteigend, und das Leberzellkarzinom ist der fünfthäufigste Tumor weltweit mit ansteigender Inzidenz in vielen Ländern, u. a. auch in Deutschland [2]. Die WHO empfiehlt in ihren Leitlinien zur Testung auf Hepatitis B (und auch C) ein generelles Screening ab einer HBsAg-Seroprävalenz von ≥ 2 % (WHO guidelines on hepatitis B and C testing. Geneva: World Health Organization; 2017. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.) [3]. Die Empfehlungsstärke wird von der WHO als stark angegeben. Die WHO erkennt an, dass nur eine geringe Evidenz (low quality evidence) für diese Empfehlung vorliegt. Daran wird sich in Zukunft auch vermutlich nichts mehr ändern.

Die HBsAg-Prävalenz liegt in Deutschland weit unter 1 % (ca.0,3 – 0,5 %) [4] [5]. Wir stimmen daher mit dem IQWiG-Bericht überein, dass ein generelles Screening der deutschen Allgemeinbevölkerung auf Hepatitis B nicht effektiv wäre. In unserer Stellungnahme zum vorläufigen Berichtsplan S16 – 03, Version 1.0 vom 19.12.2016, haben wir allerdings bereits auf die unbedingte Notwendigkeit eines differenzierten (fokussierten) Screenings von Risikogruppen hingewiesen. Nun ist ein Fazit des IQWiG-Berichts, dass die Empfehlungen aus internationalen Leitlinien für ein Screening in Risikogruppen ohne ausreichende Evidenz und ohne nachvollziehbare Annahmen getroffen worden sind. Mangels aussagekräftiger Evidenz bleibt das Nutzen-Schaden-Verhältnis für ein Screening auf Hepatitis B insgesamt unklar.

Die Evidenzbewertung der in den Vorbericht eingeschlossenen Studien durch das IQWiG ist sicherlich korrekt. Allerdings möchten wir hervorheben, dass die Studien, die notwendig sind, um eine nach IQWiG-Kriterien ausreichende Evidenz zu generieren, unseres Erachtens nicht mehr machbar und v. a. ethisch nicht vertretbar sind! Es wurden nur RCTs als Studientypen zur Therapievorverlagerung in die Untersuchung eingeschlossen. Damit wird die Evidenzlage natürlicherweise stark begrenzt. GRADE hat jedoch vor einiger Zeit Guidance für das Evidence Quality Grading von Prävalenzstudien [6] und Risikofaktorstudien [7] veröffentlicht. Darin wird festgelegt, dass auch solche Beobachtungsstudien a priori zunächst „high quality of evidence“ besitzen und dann anhand der GRADE-Kriterien heruntergestuft werden können. Würde man diese Methode anwenden, könnten deutlich mehr Studien (wie Beobachtungsstudien, Querschnittsstudien, Kohortenstudien) in die Generierung der Evidenz eingeschlossen werden.

Die Autoren/-innen des IQWiG-Berichts stellen fest, dass die Empfehlungen von WHO und NICE zum HBV-Screening von Risikogruppen im Wesentlichen auf deren Annahme beruhen, dass eine frühere Behandlung von HBV-Infizierten einen Nutzen darstellt (z. B. S. 53, S. 55). Sie stellen allerdings auch fest (S. 7), dass für die Nutzenbewertung keine relevanten Studien vorliegen, weder zum Screening auf Hepatitis B noch zum Vorteil einer frühen Behandlung, und dass somit die notwendige Evidenz fehle, um den Nutzen oder den Schaden eines Screenings auf Hepatitis B – auch beschränkt auf Risikogruppen – auf dieser Basis bewerten zu können. Die Suchkriterien sollten deshalb speziell auf Risikogruppen erweitert werden. Weitere Kriterien zum Nutzen eines Screenings könnten QALYs oder auch die Kosteneffektivität sein. Zudem sollte auch die Verhinderung von Transmissionen und anderen Symptomen, die im Verlauf einer chronischen Hepatitis B auftreten können, als Endpunkt betrachtet werden.

Nachfolgend möchten wir zu den weiteren Schlussfolgerungen (Kernaussagen, S. iv) Stellung nehmen, insbesondere zu der Aussage, dass der therapeutische Nutzen einer frühen HBV-Therapie nicht belegt sei. Die Autoren/-innen gehen in ihrer Stellungnahme allerdings sogar noch weiter und schlussfolgern, dass der Nutzen einer antiviralen Therapie insgesamt nicht belegt sei (z. B. Seite 12: „Aufgrund des unklaren Nutzens einer antiviralen Therapie, …“; Seite 15: „Der therapeutische Nutzen der antiviralen Therapie ist jedoch nicht belegt.“). Dieses Fazit halten wir für falsch. Es widerspricht allen nationalen und internationalen Leitlinienempfehlungen, die auf der Basis klarer Evidenz von Experten verfasst wurden, die sich mit der Erkrankung beschäftigen und auch praktische Erfahrung haben. Eine derartige Botschaft kann zu erheblicher Verunsicherung der behandelnden Ärzten, aber auch der Patienten führen.

Die Autoren/-innen kommen zu diesem Schluss aufgrund einer systematischen Übersicht der Autoren/-innen Chou et al. aus dem Jahr 2014. Diese ist allerdings nicht mehr aktuell. Die Bewertung muss sich auf aktuelle Daten wie z. B. in der kürzlich publizierten Leitlinie der American Association for the Study of the Liver (AASLD) [8] beziehen, die eine evidenzbasierte Analyse der Wirksamkeit der antiviralen Therapie nach GRADE basierend auf der Metaanalyse von 2016 [9] durchgeführt hat. Somit liegt nach unserer Bewertung und der eines deutschen Expertengremiums, das mit der Überarbeitung der deutschen Leitlinie beauftragt wurde, eine mindestens moderate Evidenz vor, dass die antivirale Therapie bei korrekter Indikationsstellung einen Nutzen hat und patientenrelevante Endpunkte (Morbidität wie Leberversagen, Leberzirrhose und HCC) verhindern kann. Die Verhinderung von HCC und Tod durch effektive NA-Behandlung ist bei Patienten mit Leberzirrhose evident [10] [11] [12]. Für Patienten ohne Leberzirrhose waren die Nachbeobachtungszeiten (5 Jahre in [10]) vermutlich noch zu kurz und es müssen weitere Nachbeobachtungen erfolgen. Plazebokontrollierte Studien sind aufgrund der Kenntnis des natürlichen Verlaufs der Infektionskrankheit und der vorliegenden Daten mittlerweile nicht mehr möglich, da sie unethisch sind. Daher muss der Nutzen der Therapie bei Patienten ohne Zirrhose anhand von Surrogatparametern (HBV-DNA, Anti-HBe-Serokonversion, HBsAg-Verlust, ALT-Normalisierung und Fibroseverbesserung) beurteilt werden [8] [13]. Aus verschiedenen zahlreichen Studien wird allerdings indirekt klar, dass das HCC-Risiko deutlich erhöht ist, wenn bereits eine Leberzirrhose vorliegt und dann erst behandelt wird [14] [15]. Diese Studien haben zwar nicht direkt eine frühe mit einer späteren Therapie nach den Standards des IQWiG verglichen. Allerdings wird es aufgrund der sorgfältigen Analyse vorliegender Studien, die in gültige internationale Leitlinien eingeflossen sind, dazu auch in Zukunft aus ethischen Gründen keine randomisierten, plazebokontrollierten Studien mehr geben.

Ein weiterer Kritikpunkt betrifft die Darstellung der Resistenzentwicklung bei antiviraler Behandlung der chronischen Hepatitis B mit oral verabreichten Nukleos(t)idanaloga. Dazu beziehen sich die Autoren/-innen des Berichts auf veraltete Daten aus der Verwendung des Wirkstoffs Lamivudin: „Ein wesentliches Merkmal der Therapie ist die frühe Entwicklung von Resistenzen gegen Nukleosidanaloga bei einem hohen Anteil der Patienten. Nach einjähriger Behandlung entwickelte sich beispielsweise bei bis zu 30 %, nach 5 Jahren bereits bei bis zu 74 % der Patienten eine Lamivudinresistenz. Eine Resistenz gegen Nukleosidanaloga geht mit einer verminderten Wirksamkeit des Medikaments einher, sodass die Behandlung angepasst und je nach Krankheitsstadium und Begleiterkrankungen variiert werden muss.“ (Bericht Seite 11). Lamivudin war eines der ersten oral verabreichbaren antiviralen Medikamente zur Behandlung der Hepatitis B und zeigte insbesondere bei Patienten mit chronischer Hepatitis B mit hoher Viruslast eine rasche Entstehung von Resistenzen aufgrund einer geringen genetischen Resistenzbarriere der Substanz. Daher empfehlen nationale und internationale Leitlinien (auch die bereits erwähnte AASLD-Leitlinie [8]) vordringlich die Verwendung der Nukleos(t)idanaloga Entecavir und Tenofovir als „First-Line“-Medikation bei der Behandlung der chronischen Hepatitis B. Beide Wirkstoffe haben eine sehr hohe genetische Barriere gegenüber der Entstehung von viralen Resistenzen, was sich in sehr geringen virologischen Durchbrüchen nach 1 bzw. 5 Jahren unter Behandlung manifestiert.

Auch wenn die Autoren/-innen korrekt anmerken, dass mehr als 50 % der HBsAg-positiven Patienten keine Therapieindikation haben und als asymptomatische Virusträger bezeichnet werden können, ist die Diagnose relevant. Im Fall einer Immunsuppression kann rechtzeitig an das Risiko der Hepatitis-B-Reaktivierung gedacht werden und ggf. eine prophylaktische Therapie durchgeführt werden. Der Endpunkt Hepatitis-B-Reaktivierung wurde trotz unseres Kommentars zum vorläufigen Berichtsplan S16 – 03, Version 1.0 vom 19.12.2016, leider nicht berücksichtigt. Dazu möchten wir auf wichtige Empfehlungen verweisen, die ebenso evaluiert werden sollten [16] [17].

Wir schlussfolgern daher, basierend auf den Daten und der Kenntnis der Biologie der chronischen Hepatitis B, dass ein zu spätes Erkennen der HBV-Infektion im Stadium der Leberzirrhose von erheblichem Nachteil für den Betroffenen ist und er dann als „Late Presenter“ (Begrifflichkeit abgeleitet von der HIV-Infektion) als mit einem erheblichen Risiko eines vorzeitigen, durch die HBV-Infektion bedingten Todes behaftet anzusehen ist. Daraus können wir nur ableiten, dass eine frühe Diagnose der HBV-Infektion dem Betroffenen nur Nutzen und keinen Schaden bringt.

Ein weiterer Kritikpunkt ist, dass der Nutzen eines HBV-Screenings für die Bevölkerung durch eine potenzielle Verhinderung von Neuinfektionen im Bericht nicht aureichend dargestellt und durch die Einschränkung auf Drogenabhängige, die möglicherweise eine schlechte Erreichbarkeit und Therapieadhärenz haben könnten, weiter relativiert wird. Durch geeignete Einrichtungen kann der Zugang auch zu schwer erreichbaren Gruppen durchaus geschaffen werden. Darüber hinaus hat ein Großteil der Drogen gebrauchenden Personen durchaus regelmäßigen Kontakt mit dem medizinischen System und ist gut erreichbar für Testung, Impfung und ggf. Therapie [18]. Etwa 80 % der Personen haben bereits mindestens eine Opioidsubstitutionstherapie hinter sich oder befinden sich derzeit in Substitution.

Die Autoren/-innen nehmen an, dass durch die Hepatitis-B-Impfung sich die Frage nach einem Hepatitis-B-Screening langfristig relativieren wird. Es werden jedoch noch Jahrzehnte vergehen, bis die Kinder, die in Jahren mit einer guten Impfabdeckung geboren sind, die Bevölkerung in Deutschland zum Großteil formen. Darüber hinaus werden z. B. durch Migration immer wieder suszeptible Individuen dazukommen.

• Literatur

• 1 Bundesministerium_für_Gesundheit, Bundesministerium_für_wirtschaftliche_Zusammenarbeit_und_Entwicklung. Strategie zur Eindämmung von HIV, Hepatitis B und C und anderen sexuell übertragbaren Infektionen. BIS 2030 – Bedarfsorientiert Integriert Sektorübergreifend. 2016
• 2 Bertuccio P, Turati F, Carioli G. et al. Global trends and predictions in hepatocellular carcinoma mortality. J Hepatol 2017; 67: 302-309
• 3 WHO. WHO Guidelines on Hepatitis B and C Testing – WHO Guidelines Approved by the Guidelines Review Committee. In: ed WHO G. 2017
• 4 Poethko-Müller C, Zimmermann R, Hamouda O. et al. Die Seroepidemiologie der Hepatitis A, B und C in Deutschland: Robert Koch-Institut, Epidemiologie und Gesundheitsberichterstattung; Robert Koch-Institut, Infektionsepidemiologie. 2013
• 5 Wolffram I, Petroff D, Batz O. et al. Prevalence of elevated ALT values, HBsAg, and anti-HCV in the primary care setting and evaluation of guideline defined hepatitis risk scenarios. J Hepatol 2015; 62: 1256-1264
• 6 Spencer FA, Iorio A, You J. et al. Uncertainties in baseline risk estimates and confidence in treatment effects. BMJ 2012; 345: e7401
• 7 Iorio A, Spencer FA, Falavigna M. et al. Use of GRADE for assessment of evidence about prognosis: rating confidence in estimates of event rates in broad categories of patients. British Medical Journal 2015; 350
• 8 Terrault NA, Bzowej NH, Chang KM. et al. AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B. Hepatology 2016; 63: 261-283
• 9 Lok AS, McMahon BJ, Brown Jr RS. et al. Antiviral therapy for chronic hepatitis B viral infection in adults: A systematic review and meta-analysis. Hepatology 2016; 63: 284-306
• 10 Wong GL, Chan HL, Mak CW. et al. Entecavir treatment reduces hepatic events and deaths in chronic hepatitis B patients with liver cirrhosis. Hepatology 2013; 58: 1537-1547
• 11 Su TH, Hu TH, Chen CY. et al. Four-year entecavir therapy reduces hepatocellular carcinoma, cirrhotic events and mortality in chronic hepatitis B patients. Liver Int 2016; 36: 1755-1764
• 12 Papatheodoridis GV, Idilman R, Dalekos GN. et al. The risk of hepatocellular carcinoma decreases after the first 5 years of entecavir or tenofovir in Caucasians with chronic hepatitis B. Hepatology 2017; 66: 1444-1453
• 13 European Association for the Study of the Liver. Electronic address eee, European Association for the Study of the L. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017; 67: 370-398
• 14 Arends P, Sonneveld MJ, Zoutendijk R. et al. Entecavir treatment does not eliminate the risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B: limited role for risk scores in Caucasians. Gut 2015; 64: 1289-1295
• 15 Papatheodoridis GV, Dalekos GN, Yurdaydin C. et al. Incidence and predictors of hepatocellular carcinoma in Caucasian chronic hepatitis B patients receiving entecavir or tenofovir. J Hepatol 2015; 62: 363-370
• 16 Perrillo RP, Gish R, Falck-Ytter YT. American Gastroenterological Association Institute technical review on prevention and treatment of hepatitis B virus reactivation during immunosuppressive drug therapy. Gastroenterology 2015; 148: 221-244 e3
• 17 Reddy KR, Beavers KL, Hammond SP. et al. American Gastroenterological Association Institute guideline on the prevention and treatment of hepatitis B virus reactivation during immunosuppressive drug therapy. Gastroenterology 2015; 148: 215-219 quiz e16–7
• 18 Bremer V, Cai W, Gassowski M. et al. Drogen und chronische Infektionskrankheiten in Deutschland – DRUCK-Studie: Robert Koch-Institut. 2016