Capecitabin in der adjuvanten Therapie bei Brustkrebs

Masuda N, Lee SJ, Ohtani S et al. Adjuvant capecitabine for breast cancer after preoperative chemotherapy. N Engl J Med 2017; 376: 2147–2159. doi:10.1056/NEJMoa1612645

Die CREATE-X-Studie aus Japan und Südkorea hat untersucht, ob Patientinnen mit einem HER2-negativen Mammakarzinom, die nach einer neoadjuvanten Chemotherapie noch einen Resttumor aufweisen, von einer adjuvanten Chemotherapie mit Capecitabin profitieren.

Dafür wurden 910 Patientinnen, bei denen nach einer neoadjuvanten Chemotherapie ein Tumorrest zurückgeblieben war, randomisiert und mit oder ohne Capecitabin (2500 mg/Tag, d1–14, q3w) adjuvant nachbehandelt. Der primäre Studienendpunkt war das krankheitsfreie Überleben.

Die endgültige Auswertung ergab, dass das krankheitsfreie Überleben in der Capecitabin-Gruppe länger war als in der Kontrollgruppe. Dies bedeutete, dass 74,1 gegenüber 67,6 % der Patientinnen nach 5 Jahren noch am Leben und frei von Rückfällen oder Zweitkarzinomen waren. Das Fünf-Jahres-Gesamtüberleben war in der Capecitabin-Gruppe ebenfalls um ca. 6 % höher als in der Kontrollgruppe (89,2 gegenüber 83,6 % der Patientinnen).

Bei Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom war der Unterschied beim krankheitsfreien Überleben noch deutlicher (69,8 % in der Capecitabin-Gruppe gegenüber 56,1% in der Kontrollgruppe). Ein ähnlicher Unterschied zeigte sich in der Gesamtüberlebensrate (78,8 vs. 70,3%).

Aufgrund dieser Daten empfehlen die Autoren der Studie eine adjuvante Capecitabin-Therapie bei Patientinnen mit HER2-negativen Mammakarzinomen, die nach einer neoadjuvanten Chemotherapie noch Resttumore haben.

GfBK-Kommentar

Aus dieser Studie kann geschlussfolgert werden, dass vor allem Patientinnen mit triple-negativen Mammakarzinomen und vorhandenem Tumorrest nach neoadjuvanter Therapie von einer adjuvanten Gabe von Capecitabin profitieren könnten. Ob dies auch bei hormonrezeptorpositiven Tumoren gilt, ist fraglich, zumal hier auch andere Therapiestrategien, wie zum Beispiel die antihormonelle Therapie eingesetzt werden können.

Michael Eichbaum aus Wiesbaden und Christine Eichbaum aus Darmstadt kommentierten außerdem (https://doi.org/10.1007/s15004-018-5951-5), dass die gewählte Capecitabin-Dosis relativ hoch angesetzt war und entsprechend hoch die Rate an Patientinnen mit schwerem Hand-Fuß-Syndrom war. Unklar sei auch, inwieweit es pharmakodynamische Besonderheiten in dieser rein asiatischen Studienpopulation geben könnte und inwieweit die Ergebnisse auf Patientinnen in den USA und Europa übertragbar sind.

In der Leitlinie der AGO wurde die Gabe von adjuvantem Capecitabin bei triple-negativen Tumoren und Tumorrest aufgrund dieser Studie bereits mit aufgenommen. Angesichts der obigen Überlegungen wundert es uns aber, warum immer mehr Patientinnen (und dies nicht nur bei triple-negativen Tumoren) diese Nachbehandlung empfohlen wird, ohne Nutzen und Risiken gegeneinander abzuwägen.

Wenn die adjuvante Gabe von Capecitabin unerlässlich scheint, sollten die Patientinnen zumindest auf die vielfältigen naturheilkundlichen Möglichkeiten hingewiesen werden, um das Hand-Fuß-Syndrom abzumildern. Besonders hilfreich ist das lokale Eincremen und Einmassieren mit speziellen Hanfölen. Außerdem kann das lokale Aufsprühen von Apfelessig bzw. Hydrolaten (Melisse und Rose 1:1 gemischt) die Beschwerden lindern.

Rektumkarzinom ohne Lymphknotenbefall: Kein besseres Überleben durch adjuvante Chemotherapie

Baird DLH, Denost Q, Simillis C et al. The effect of adjuvant chemotherapy on survival and recurrence after curative rectal cancer surgery in patients who are histologically node negative after neoadjuvant chemoradiotherapy. Colorectal Dis 2017; 19: 980–986. doi:10.1111/codi.13714

Die Standardtherapie bei Patienten mit Rektumkarzinom im Stadium III ist die neoadjuvante Radiochemotherapie mit anschließender Entfernung des Tumors und der umliegenden Lymphknoten. Der Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie wird seit einigen Jahren kontrovers diskutiert, obwohl diese in der S3-Leitlinie verankert ist.

Eine retrospektive Studie ging erneut der Frage nach, wie groß der Nutzen ist. Dafür wurden Patienten, die eine neoadjuvante Radiochemotherapie erhielten und sich einer kurativen Rektumkarzinomoperation unterzogen hatten, das im MRT als mrTxN+M0 und nach Operation als ypTxN0M0 eingestuft wurde, von zwei Krankenhäusern retrospektiv untersucht (Royal Marsden Hospital, London und Saint-André Hospital, Bordeaux). Die primären Studienendpunkte waren die lokale Kontrolle und die Fernmetastasierung. Sekundäre Studienendpunkte waren das Gesamtüberleben und das krankheitsfreie Überleben.

Ergebnisse: 163 Patienten wurden rekrutiert, und im Verhältnis 2 : 1 wurden 80 Patienten aufgeteilt, um eine adjuvante (n=28) oder keine adjuvante Behandlung (n=52) zu erhalten. Ein Vergleich der adjuvanten Chemotherapie mit keiner adjuvanten Therapie ergab, dass das mittlere Gesamtüberleben 2,67 gegenüber 3,6 Jahren und das krankheitsfreie Überleben 2,27 gegenüber 3,32 Jahren betrug.

Schlussfolgerung: Diese Studie ergab keinen signifikanten Unterschied im Überleben oder Wiederauftreten der Krankheit zwischen Patienten, die eine adjuvante Chemotherapie erhielten, und Patienten, die dies nicht taten, wenn im Operationsbefund keine pathologischen Lymphknoten nachweisbar waren.

GfBK-Kommentar

Das Ergebnis dieser Studie ist nicht verwunderlich, da bereits andere Studien keinen Nutzen durch eine adjuvante Chemotherapie bei Patienten mit Rektumkarzinom in der ypN0-Situation gezeigt hatten [1]. Insofern sollte die Indikation zu einer adjuvanten Chemotherapie immer dann hinterfragt werden, wenn bei einem Rektumkarzinompatienten ein Stadium III und postoperativ eine ypN0-Situation vorliegt.

Literatur

[1]Fietkau R, Barten M, Klautke G et al. Postoperative chemotherapy may not be necessary for patients with ypN0-category after neoadjuvant chemoradiotherapy of rectal cancer. Dis Colon Rectum 2006; 49: 1284–1292. doi:10.1007/s10350-006-0570-x

Protonenpumpeninhibitoren und Antibiotika verringern die Wirksamkeit von Checkpoint-inhibitoren

Chalabi M, Cardona A, Nagarkar DR et al.; imCORE Working Group of Early Career Investigators. Efficacy of chemotherapy and atezolizumab in patients with non-small-cell lung cancer receiving antibiotics and proton pump inhibitors: pooled post hoc analyses of the OAK and POPLAR trials. Ann Oncol 2020; 31: 525–531. doi:10.1016/j.annonc.2020.01.006

Schon wieder deutet eine Studie auf eine schlechtere Wirksamkeit von Checkpointinhibitoren hin, wenn Patienten zeitgleich Antibiotika oder Protonenpumpeninhibitoren (PPI) einnehmen.

Onkologen vom Niederländischen Krebszentrum haben aufgrund solcher Studien Daten der Phase-II-Studie POPLAR sowie der Phase-III-Studie OAK retrospektiv ausgewertet. An diesen beiden Studien nahmen über 1500 Patienten mit nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen im Stadium IIIB oder IV und 1–2 Chemotherapien teil. Die eine Hälfte bekam den PD-L1-Hemmer Atezolizumab, die andere Docetaxel. Bei allen Patienten war die Begleitmedikation erfasst worden, was die Voraussetzung für die Datenanalyse war.

Ergebnis: Das Gesamtüberleben war um bis zu 45% reduziert, wenn die Patienten im Zeitfenster von 30 Tagen vor bis 30 Tage nach dem Therapiebeginn Antibiotika oder PPI erhalten hatten. Das galt jedoch nur für die Therapie mit dem PD-L1-Hemmer Atezolizumab, nicht für Docetaxel.

Unter Berücksichtigung der Faktoren wie Alter, Geschlecht, Tumorcharakteristika und ECOG-Status, war die Lebenszeit der Atezolizumab-Patienten um 32% verkürzt, wenn sie zusätzlich Antibiotika bekamen, und um 45%, wenn sie zusätzlich PPI bekamen. Laut Autoren der Studie ist die Wirksamkeit dann sogar so, als wenn die Patienten gar keine Therapie erhalten hätten. Die Gabe von PPI oder Antibiotika scheint die Wirksamkeit einer zielgerichteten Therapie mit Checkpointinhibitoren also aufzuheben ([Abb. 1]).

Abb. 1 Unerwünschte Interaktion: PPI und Antibiotika schwächen die Wirksamkeit von Checkpointinhibitoren. Quelle: Erwin Wodicka - [e-mail]

GfBK-Kommentar

Diese Studie ist sehr wichtig, da viele Patienten Antibiotika oder Protonenpumpeninhibitoren (PPI) bereits prophylaktisch erhalten. Auch in der obigen Studie war dies bei einem Viertel bzw. einem Drittel der Fall, und etwa 10% der Patienten wurden mit beiden Substanzen behandelt.

Übrigens ist eine Wirkungsabschwächung nicht nur zwischen PPI und Checkpointinhibitoren bekannt, sondern auch zwischen PPI und Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI). Letztere benötigen einen möglichst niedrigen Magen-pH-Wert, damit sie ausreichend in Lösung gebracht und anschließend gut aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert werden können. Wird in der Begleitmedikation ein PPI eingesetzt, kann die Aufnahme um mehr als 40% reduziert werden. Da die PPI-assoziierte Magen-pH-Wert-Erhöhung aufgrund des irreversiblen Wirkungsmechanismus über mehr als 16 Stunden anhalten kann, ist es schwierig, gewisse Zeitintervalle zu definieren, wann der TKI und wann der PPI verabreicht werden kann [2].

Daran sieht man, wie wichtig es ist, immer nach der konkreten Begleitmedikation zu fragen, wenn Checkpointinhibitoren und andere neue Immuntherapeutika eingenommen werden sollen. Bei den PPI ist natürlich auch das bewusste Mitgehen des/der Betroffenen gefragt und die Bereitschaft, Symptome nicht nur medikamentös, sondern komplexer mit Unterstützung des Mikrobioms und Lebensstiländerungen anzugehen.

Literatur

[1]Lipp H-P. Wechselwirkungsrisiken mit zielgerichtet wirksamen, oralen Tumortherapeutika – ein Überblick. Deutsche Zeitschrift für Onkologie 2017; 49: 38–42. doi:10.1055/s-0043-101110

Vitamin D: Vital-Studie und die Prävention von Krebserkrankungen

Chandler PD, Chen WY, Ajala ON et al.; VITAL Research Group. Effect of vitamin D3 supplements on development of advanced cancer: A secondary analysis of the VITAL randomized clinical trial. JAMA Netw Open 2020; 3(11): e2025850. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.25850

In der kontrolliert-randomisierten Studie „Vitamin D and Omega-3 Trial“ (VITAL) mit 25 871 Teilnehmern wurde untersucht, ob durch die Supplementierung von Vitamin D die Inzidenz von fortgeschrittenen Krebserkrankungen verringert werden kann.

Diese multizentrische Studie wurde in den USA durchgeführt. Zu den Teilnehmern gehörten Männer ab 50 Jahren und Frauen ab 55 Jahren (51% der Probanden waren weiblich), die zu Studienbeginn frei von Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen waren. Sekundäranalysen umfassten u.a. die Untersuchung des Body-Mass-Index (BMI).

Jeweils ein Viertel bekam Vitamin D3 (2000 IE/Tag), Omega-3-Fettsäuren (1 g/Tag), beides oder Placebo. Die Probanden wurden dazu angehalten, keine weiteren hochdosierten Vitamin-D- und Fischölpräparate zu sich zu nehmen.

Während des mittleren Interventionszeitraums von 5,3 Jahren (Bereich 3,8–6,1 Jahre) erkrankten insgesamt 1617 Teilnehmer an invasiven, 500 an tödlichen oder metastasierten Tumoren. Letzteres betraf 226 Personen mit Vitamin-D-Supplementierung (1,7%) sowie 274 ohne (2,1%).

Unter Berücksichtigung von Alter, Geschlecht und weiteren Begleitfaktoren ergab sich in der Gesamtkohorte eine Risikoreduktion um 17% zugunsten der Vitamin-D-Supplementierung, diese war jedoch nur knapp statistisch signifikant (p=0,04). Keinen Einfluss auf die Inzidenz fortgeschrittener Tumoren zeigte sich für die Supplementierung mit Omega-3-Fettsäuren.

Deutliche Unterschiede fanden die Forscher in Abhängigkeit vom Body-Mass-Index (BMI). So hatten Normalgewichtige unter Vitamin-D-Gabe eine um 38% signifikant geringere Rate fortgeschrittener Tumoren als Normalgewichtige ohne Vitamin D. Menschen, die übergewichtig oder adipös waren, profitierten nicht von der Vitamin-D-Gabe. Allerdings trat auch hier ein gewisser, wenn auch nicht signifikanter Rückgang der Inzidenz auf: Unter den Übergewichtigen mit Vitamin D war die Rate um nichtsignifikante 11% verringert.

GfBK-Kommentar

Diese Studiendaten legen nahe, dass eine Vitamin-D-Supplementierung den metastasierten Krebs und die Krebssterblichkeit verringern kann, allerdings nur bei Normalgewichtigen.

Es ist schon länger bekannt, dass Übergewicht zu Verdünnungseffekten führt, was zur Folge hat, dass viel höhere Dosierungen benötigt werden, um den Blutspiegel auf einen für die Krebsprävention effektiven Wert (50–80 ng/ml) anzuheben ([Abb. 2]). In der VITAL-Studie lagen die anfangs gemessenen Vitamin-D-Serumwerte jedoch durchschnittlich nur bei 31 ng/ml 25-Hydroxy-Vitamin D. Der optimale Vitamin-D-Spiegel zur Krebsvorbeugung liegt Studien zufolge jedoch deutlich höher als die derzeitigen Empfehlungen. So senkt ein Vitamin-D-Spiegel über 40 ng/ml das Risiko für Brustkrebs im Vergleich zu unter 20 ng/ml um 67%, ein Wert über 60 ng/ml um mehr als 80% [3]. Je höher der Vitamin-D-Wert im Serum, desto niedriger war das Risiko für Brustkrebs.

Abb. 2 Wenn der Vitamin-D-Spiegel bei übergewichtigen Personen unter Supplementierung nicht steigt, sollte die Zufuhr gewichtsbezogen angepasst werden. Dann könnte auch diese Gruppe profitieren. © JPC-PROD/stock.adobe.com

Angesichts dieser Erkenntnisse zeigt die obige VITAL-Studie auch, dass eine ausreichend hohe Supplementation abhängig vom Blutspiegel essenziell ist, und dies vor allem in Bezug auf das Körpergewicht. Da die Dosierung in der VITAL-Studie mit täglich 2000 I.E. nicht allzu hoch war, haben die (zahlreichen) übergewichtigen Personen nicht von der Gabe profitiert, da der Vitamin-D-Spiegel nicht ausreichend angehoben wurde – wohl aber bei den Normalgewichtigen.

Prof. Holick konnte übrigens kürzlich zeigen, dass eine Dosiserhöhung von 4000 auf 10.000 IE pro Tag nicht nur keine pathologischen Folgen hat, sondern nach etwa 6 Wochen zu einem Plateau im Blutspiegel bei ungefähr 80 ng/ml führt und zusätzlich auch drei bis viermal mehr Gene angesteuert werden [4].

Da wir als Menschen locker 10.000 Einheiten pro Tag in der Sonne produzieren können (und sicherlich früher auch haben), geht unsere Prognose dahin, dass wir in einigen Jahren bei einer Standarddosis von mindestens 4000 bis 10.000 IE landen werden – vorausgesetzt, es liegt keine Vitamin-D-Resistenz vor, die ungefähr 25% der Bevölkerung betrifft, denn dann braucht man wesentlich mehr. Als Indikation für ein solches Vorgehen gelten derzeit noch ausschließlich die Autoimmunerkrankungen. Grundsätzlich ist die Gültigkeit dieses Prinzips auch bei Krebserkrankungen zu erwarten.

Supranormale Dosen sollten jedoch wegen potenzieller Komplikationen nur unter ärztlicher Aufsicht im Rahmen eines ganzheitlichen Konzeptes eingesetzt werden. Dass ein solcher „therapeutischer“ Einsatz von Vitamin-D-Dosen bis zu 100.000 IE pro Tag in der ärztlichen Praxis möglich und sicher ist, wurde gerade von einer deutschen Arbeitsgruppe international publiziert [5]. Leider existiert derzeit noch keine einfache Labormethode, um die Vitamin-D-Resistenz individuell nachzuweisen. Bei schweren Krankheitsverläufen sollte man jedoch an diese Möglichkeit denken und einen Spezialisten einschalten.

Dies alles muss dazu führen, dass zukünftige Studiendesigns die Supplementation mit Vitamin D unter Blutspiegelkontrolle durchführen, und zwar nicht nur zu Beginn, sondern auch im weiteren Verlauf, damit die konkrete Dosierung – so wie sich das im praktischen Alltag bewährt hat – individuell angepasst werden kann.

Auch die größte und bedeutendste Forschungsinstitution Deutschlands, das Deutsche Krebsforschungszentrum, bestätigt übrigens die Bedeutung durch die Ergebnisse von 3 Metaanalysen, dass sich mit einem entsprechenden Vitamin-D-Spiegel die Krebssterblichkeitsrate um 13% senken lässt und sich dadurch allein in Deutschland 30 000 krebsbedingte Todesfälle vermeiden lassen [6]. Endlich scheint langsam ein Denkwandel auch in der konventionellen Medizin einzusetzen.

Literatur

McDonnell SL, Baggerly CA, French CB et al. Breast cancer risk markedly lower with serum 25-hydroxyvitamin D concentrations ≥ 60 vs <20 ng/ml (150 vs 50 nmol/L): Pooled analysis of two randomized trials and a prospective cohort. PLoS ONE 2018; 13(6): e0199265. doi:10.1371/journal.pone.0199265

Shirvani A, Kalajian TA, Song A, Holick MF. Disassociation of vitamin D's calcemic activity and non-calcemic genomic activity and individual responsiveness: A randomized controlled double-blind clinical trial. Sci Rep 2019; 9(1): 17685. doi:10.1038/s41598-019-53864-1

Lemke D, Klement RJ, Schweiger F et al. Vitamin D resistance as a possible cause of autoimmune diseases: A hypothesis confirmed by a therapeutic high-dose vitamin D protocol. Front Immunol 2021; 12: 655739. doi:10.3389/fimmu.2021.655739

Niedermaier T, Gredner T, Kuznia S et al. Vitamin D supplementation to the older adult population in Germany has the cost-saving potential of preventing almost 30 000 cancer deaths per year. Mol Oncol 2021 [online ahead of print]. doi:10.1002/1878-0261.12924

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Article published online:
24 June 2021