Possible Radiation Therapy of Cephalic Neoplasms by Perfusion of Short-Lived Isotopes. II. Dysprosium-165[1)]: Metabolism in Mouse and Cat

SUMMARY

The proposed therapy of brain tumor sutilizing a combination of isolated cerebral perfusion and short-life isotope has been presented. Dysprosium-165 possesses the physical attributes desired for our use. This isotope has been conveniently prepared at the Massachusetts Institute of Technology nuclear reactor from Dy₂O₃. With the high neutron capture cross section of Dy¹⁶⁴ only a small quantity (7.8 mg.) of element is needed to deliver a radiation dose of 6,000 rads to a brain tumour. This amount of element given in the versenate form is shown to be far below the toxic levels found after intravenous injection in mice and intra-carotid injection in cats.

The tumor to brain ratio in mice averaged 15:1 during the 60 minutes after the intra-peritoneal injection of dysprosium versenate, while with ionic dysprosium the ratio was 10:1. Organ distribution is recorded in mice and cats. Both Dy⁺⁺⁺ and Dy EDTA are studied in cats 30 minutes after intravenous injection and Dy EDTA is also recorded at 60 minutes. During this time there is almost no urinary excretion of ionic dysprosium, but with dysprosium versenate the excretion via the kidney is markedly increased. Both chemical forms show the highest concentration in the lungs. Major differences in organ concentration are discussed. It is concluded that dysprosium versenate is the preferable form of administration for our use.

Theoretical calculations are presented to show the radiation dose a patient with a brain tumor may receive during cerebral perfusion. Assuming a tumor dose of 6,000 rads, each of the organs outside of the perfusion system receives a nonlethal radiation dose. The lung has the highest at 600 rads.

From our initial studies the use of dysprosium-165 in combination with cerebral perfusion is preferable to other isotopes. Scandium-49 cannot yet be readily separated from the calcium target, and zinc-69 has the disadvantage of requiring a large quantity of element to give the desired radiation dose.

RÉSUMÉ

Pour le traitement des tumeurs cérébrales les auteurs proposent un nouveau radio-isotope de courte période, injecté dans la circulation cerebrale isolée. Le Dysprosium-165 posséderait les qualités requises à cet effet. Cet isotope a été réalisé à partir de Dy₂O₃ au Massachusetts Institute of Technology. Une très petite quantité de Dy¹⁶⁴ (7,8 mg) permet une irradiation tumorale atteignant 6.000 rad. Cette quantité de ce produit incluse au complexe EDTA est nettement sous la limite toxique, elle-même déterminée par des injections intra-veineuses chez la souris ou par des injections intra-carotidiennes chez le chat.

Chez la souris la concentration dans la tumeur et dans le cerveau au cours des soixante premières minutes après son injection intra-péritonéale a été de 15:1 en ce qui concerne le complexe Dysprosium et de 10:1 en ce qui concerne le Dysprosium à l'état ionisé. Sa répartition au niveau des différents organes a été déterminée chez le chat avec du Dy⁺⁺⁺ et avec le complexe Dy-EDTA 30 minutes après son injection intra-veineuse et avec le complexe Dy-EDTA encore 60 minutes après cette injection. Au cours de toute cette période il n'existe habituellement pas d'élimination urinaire de Dysprosium ionisé, tandis que l'élimination du complexe Dy-EDTA est toujours élevée. Il existe toujours une concentration élevée dans le poumon. Les différences de concentration les plus importantes dans les divers organes sont commentées. En ce qui concerne l'utilisation pratique de ce produit c'est le complexe Dy-E DTA qui est à préférer.

Les auteurs ont calculé la dose totale à laquelle serait soumise un malade atteint de tumeur cerebrale et chez qui on injecterait ce produit dans la circulation cérébrale. Pour une dose tumorale de 6.000 rad, l'irradiation de chaque autre organe est inférieure à la dose léthale, la dose la plus élevée étant celle du poumon avec 600 rad.

Les auteurs pensent que le Dysprosium-165 injecté dans la circulation cerebrale constitue l'isotope le plus adéquat au traitement des tumeurs cérébrales.

ZUSAMMENFASSUNG

Zur Behandlung der Hirntumoren wird eine isolierte cerebrale Durchflutung mit einem kurzlebigen Radioisotop vorgeschlagen. Dysprosium-165 besitzt die hierzu erforderlichen physikalischen Eigenschaften. Das Isotop wurde im Kernreaktor des Massachusetts Institute of Technology aus Dy₂O₃ passend hergestellt. Wegen des hohen Neutroneneinfangquerschnittes von Dy¹⁶⁴ kann man schon mit einer geringen Menge (7,8 mg) des Elementes eine Tumorbestrahlungsdosis von 6000 rad erreichen. Diese Menge liegt bei der an EDTA komplex gebundenen Form des Elementes weit unter der toxischen Grenze, die durch intravenöse Gaben bei Mäusen und intracarotideale Injektion bei Katzen bestimmt wurde.

Die Konzentration in Tumor und Hirn betrug in den ersten 60 Minuten nach intraperi-lonealer Applikation des komplex gebundenen Dysprosiums bei Mäusen im Mittel 15:1, bei Verwendung von ionisiertem Dysprosium 10:1. Die Verteilung auf die einzelnen Körperorgane wurde bei Mäusen und Katzen bestimmt. Hierbei wurde die Anreicherung mit Dy⁺⁺⁺ und Dy-EDTA bei Katzen 30 Minuten nach intravenöser Injektion, mit Dy-EDTA auch noch nach 60 Minuten untersucht. Während dieser Zeit kommt es meist nicht zu einer Urinausscheidung von ionisiertem Dysprosium, während die Ausscheidung des komplex gebundenen Dysprosiums über die Nieren deutlich erhöht ist. Beide chemischen Formen zeigen die größte Konzentration in den Lungen. Die wesentlichsten Unterschiede in der Organkonzentration werden näher besprochen. Für den praktischen Gebrauch ist das an EDTA komplex gebundene Dysprosium wohl vorzuziehen.

Die Strahlenbelastung, der ein Patient mit einem Hirntumor bei der cerebralen Durchflutung ausgesetzt wäre, wurde theoretisch berechnet und mitgeteilt. Bei einer angenommenen Tumordosis von 6000 rad erhält jedes nicht direkt durchströmte Organ eine Strahlenmenge, die nicht letal ist. Die höchste hat die Lunge mit 600 rad.

Nach unseren vorläufigen Untersuchungen ist die cerebrale Durchflutung mit Dysprosium-165 geeigneter als mit anderen Isotopen. Scandium-49 ist noch nicht leicht zu trennen, Zink-69 hat den Nachteil, daß die notwendige Strahlendosis nur durch größere Mengen des Elementes zu erzielen ist.

RESUMEN

Se propone para el tratamiento de los tumores cerebrales una irradiación cerebral aislada con un radioisótopo de corta vida. El Dysporsium-165 posee las propiedades físicas necesarias para ésto. El isótopo se obtuvo en el reactor atómico del Instituto Tecnológico de Massachusetts a partir de Dy₂O₃.

A causa del gran tamaño de la sección transversa de los neutrones de Dy¹⁶⁵ con una pequeña cantidad del elemento (7,8 mg) se puede alcanzar una dosis irradiatoria del tumor de 6.000 radianes. En la forma del elemento asociada al complejo EDTA esta cantidad radica muy por debajo del límite tóxico, que fué determinado mediante la inyección intrevenosa en ratones y mediante inyección intracarotídea en gatos.

La concentracción en tumor y cerebro fué en ratones 60 minutos después de la aplicación intraperitoneal del Dysprosium asociado al complejo de 15:1 por término medio y con la utilización de Dysprosium ionizado 10:1. La distribución en los órganos corporales aislados se determinó en ratones y gatos. Se investigó la concentración de Dy⁺⁺⁺ y Dy-EDTA en gatos treinta minutos después de la inyección intravenosa y de Dy-EDTA también 60 minutos después. Durante este tiempo la mayor parte de las veces no se produce una eliminación de Dysprosium ionizado por la orina, mientras que la eliminación del Dysprosium unido al complejo por el riñon está claramente elevada. Ambas formas químicas muestran la mayor concentración en los pulmones. Las diferencias más fundamentales de la concentracción en los órganos se describen detalladamente. Para el uso práctico es preferible el Dysprosium unido al complejo EDTA.

La carga radioactiva a la que estaría sometido un paciente con tumor cerebral en la irradiación cerebral fué calculada teóricamente y comunicada. Aceptada una dosis tumoral de 6.000 radianas cada uno de los órganos no directamente irradiados recibe una cantidad de radiación que no es letal. La más elevada la tiene el pulmón con 600 radianes. Según nuestras investigaciones actualmente en marcha la irradiacción cerebral con Dysprosium-165 es más adecuada que con otros isótopos. El Scandium-49 no es fácil de separar. El Zink-69 tiene el inconveniente de que la dosis radioactiva necesaria se puede conseguir solamente mediante una gran cantidad del elemento.

1 This paper received the American Academy of Neurological Surgery Award for 1960.

1 This paper received the American Academy of Neurological Surgery Award for 1960.