Homocystinurie in Mitteleuropa^*

Zusammenfassung

Zwischen Januar und Mai 1970 wurde eine Umfrage innerhalb Mitteleuropas bei 103 Institutionen durchgeführt, um einen Einblick in Häufigkeit, klinisches Bild, Diagnostik und Therapie der Homocystinurie zu gewinnen. Bei einer Bevölkerungszahl von 104 Millionen wurden 29 Fälle entdeckt; hinzu kommen noch drei Patienten, die in jungen Jahren gestorben waren und mit großer Wahrscheinlichkeit eine Homocystinurie hatten. Demnach ist die Homocystinurie eine in Mitteleuropa seltene Erkrankung (Häufigkeit etwa 1: 3 Millionen) und nicht die nach der Phenylketonurie zweithäufigste Aminosäurenstoffwechselstörung mit Hirnschaden, wie bisher vermutet. An typischen Symptomen zeigten sich in 26 auswertbaren Fällen Linsenluxation (n = 22), Skeletverformungen (n = 21), Auffälligkeiten der äußeren Erscheinung (n = 14), Arachnodaktylie (n = 14), Schwachsinn (n = 13), Übergröße (n = 10), elektroenzephalographische Veränderungen (n = 9), verzögerte Knochenkernentwicklung (n = 7), Anfälle (n = 4) und Thromboembolien (n = 4). Warum mitunter nur ein Symptom ausgeprägt ist, läßt sich vorläufig nicht erklären; ebenso ist die Pathogenese der verschiedenen Organmanifestationen nicht aufgeklärt, obgleich der Enzymdefekt bekannt ist. Für die Sicherung der Diagnose müssen vorliegen eine quantitative Homocystinbestimmung im Harn, eine quantitative Bestimmung von Methionin und Homocystin im Plasma und der pathologische Ausfall der Methioninbelastung; letztere erübrigt sich, wenn die Plasma-Methioninspiegel von vornherein exzessiv hoch sind. Die Cystathioninsynthetase-Aktivität wurde bisher nur in wenigen Fällen bestimmt. Hier sind größere Zahlen von Untersuchungen notwendig, um den Bereich der Restaktivität zu ermitteln und eventuelle Korrelationen zur Schwere des klinischen Bildes zu erfassen; eine solche scheint nicht zu Aminosäuren-Erhöhungen im Plasma zu existieren. Die Organmanifestation setzt sicher erst nach der Geburt und allmählich ein, was der Frühbehandlung eine Aussicht eröffnet und die Notwendigkeit der Früherfassung unterstreicht. Ein Versagen des auf der Methioninerhöhung basierenden Suchtests beim homocystinurischen Neugeborenen ist allerdings nicht ausgeschlossen; denn bei älteren Patienten können die Methioninwerte, jedenfalls vorübergehend, normal bis nur leicht erhöht sein. Umgekehrt sind passagere Hypermethioninämien bei Neugeborenen bekannt. Gewißheit über die Wirksamkeit der bisher angewandten Therapieformen können nur Nachuntersuchungen nach längeren Zeiträumen bringen.

Summary

Between January and May 1970 a questinonnaire was sent to 103 institutions in central Europe in order to obtain data on the incidence, clinical features, diagnosis and treatment of homocystinuria. Among a population of 104 million there were 29 cases. In addition there were three patients who had died young and most likely had homocystinuria. Homocystinuria is thus a rare disease in central Europe (incidence about 1 : 3 million) and not, as has been assumed, after phenylketonuria the next most frequent disorder of amino-acid metabolic disorder with cerebral damage. Typical symptoms in 26 fully documented cases were dislocation of the lens (22 cases), skeletal malformations (21), striking external appearance (14), arachnodactyly (14), mental deficiency (13), excess height (10), EEG changes (9), delayed bone development (7), seizures (4) and thromboembolism (4). There is no explanation for the observation that sometimes only one sign is fully developed. Nor is the pathogenesis of the various organ manifestations clear (although there is known to be an enzyme defect). Quantitative determination of urinary homocystine is necessary to confirm the diagnosis, in addition to quantitative measurement of methionine and homocystine in plasma and an abnormal methionine tolerance test. The latter need not be done, however, if the plasma methionine level is already excessively high. Cystathionine synthetase activity has been determined in only some cases. It will be necessary to have further data in order to determine the range of residual activity and perhaps correlate it with the severity of the clinical picture, since there is no such correlation with the level of plasma amino-acid. Organ manifestations occur almost certainly only after birth and gradually so that early diagnosis is possible and, indeed, essential. It is, however, possible that the screening test, which is based on an elevation of methionine, may fail in the homocystinuric neonate, because in older children the methionine values may at least transitorily be normal or only slightly elevated. Conversely, transitory hypermethioninaemia is known to occur in neonates. Only long-term follow up can provide information on the effectiveness of treatment at present available.

Resumen

Homocistinuria en Centroeuropa

Entre enero y mayo de 1970 se llevó a cabo una encuesta en Centroeuropa en 103 instituciones con objeto de hacerse una idea sobre la frecuencia, cuadro clínico, diagnóstico y tratamiento de la homocistinuria. Entre una población de 104 millones se encontraron 29 casos; además se incluyen 3 pacientes que habían fallecido en edades tempranas y que, con gran probabilidad, habían padecido una homocistinuria. Así pues, la homocistinuria es una afección rara en Centroeuropa (frecuencia alrededor del 1:3 millones) y no, como se había sospechado hasta ahora, el segundo trastorno más frecuente (x), tras la fenilcetonuria, con lesiones cerebrales. En 26 casos valorables se presentaron como síntomas típicos luxaciones del cristalino (n = 22), deformaciones esqueléticas (n = 21), manifestaciones externas llamativas (n = 14), aracnodactilia (n = 14), debilidad mental (n = 13), sobretalla (n = 10), alteraciones electroencefalográficas (n = 9), retardo del desarrollo del centro de osificación (n = 7), convulsiones (n = 4) y tromboembolias (n = 4). El motivo de que esté marcado sólo un síntoma queda sin explicar por ahora; tampoco está aclarada la patogénesis de las distintas manifestaciones orgánicas, aunque es conocido el defecto enzimático. Para corroborar el diagnóstico tiene que haber una determinación cuantitativa de homocistina en la orina, una determinación cuantitativa de metionina y homocistina en el plasma y signos patológicos de la sobrecarga de metionina, no siendo necesaria esta última cuando los índices plasmáticos de metionina estén ya excesivamente elevados desde un principio. Sólo en pocos casos se determinó hasta ahora la actividad de la cistationinsintetasa. Aquí son necesarias cifras mayores de exploraciones para averiguar el margen de la actividad residual y abarcar las posibles correlaciones con la gravedad del cuadro clínico, pareciendo no existir una correlación con la elevación de aminoácidos en el plasma. La manifestación orgánica se instaura con seguridad después del parto, paulatinamente, lo que abre la posibilidad del tratamiento precoz y subraya la necesidad de detectarlo precozmente. El fracaso del test de búsqueda, basado en el aumento de la metionina, en los recién nacidos homocistinúricos no está excluído ciertamente; pues en pacientes de edad más avanzada pueden ser normales los valores de metionina, también transitoriamente, o estar ligeramente elevados. Contrariamente, en recién nacidos son conocidas hipermetioninemias pasajeras. Sólo las revisiones tras largos períodos de tiempo pueden aportar la certeza de la efectividad de las formas terapéuticas empleadas hasta ahora.