Die Bedeutung von Kumulation und Elimination für die Dosierung von Phenytoin (Diphenylhydantoin)

Zusammenfassung

Nach Gabe von Arzneimitteln, die wie Phenytoin (Diphenylhydantoin) im Organismus kumulieren, stellen sich verschiedene Spiegel im Plasma und damit auch an den Rezeptoren der Zellen ein. Solche Substanzen werden aufgrund ihrer Lipoidlöslichkeit nicht über die Nieren ausgeschieden, sondern mit Hilfe eines hydroxylierenden Enzymsystems in der Leberzelle unwirksam und ausscheidungsfähig gemacht. Die Höhe des konstanten Spiegels im Organismus ist abhängig von der Enzymmenge. Je höher die Diphenylhydantoin-Konzentration im Plasma ist, desto langsamer wird die Substanz abgebaut. Die Kapazität dieses Enzymsystems ist begrenzt. Dadurch kann es, wenn die täglich applizierte Dosis zu hoch oder die Enzymmenge zu gering ist, zu einem fast unbeschränkten Anstieg der Plasmakonzentration und damit auch der in den Zellen vorhandenen Mengen an Diphenylhydantoin kommen. Wirkung und Nebenwirkungen sind abhängig von dem Diphenylhydantoin-Spiegel, der sich während der Kumulation einstellt. Nebenwirkungen können bereits bei einer Konzentration von mehr als 20 µg/ml Serum auftreten. Bei einem Spiegel von 40 µg/ml tritt das Vollbild der toxischen Wirkung deutlich in Erscheinung. Der behandelnde Arzt ist also gezwungen, die zu verabreichende Dosis dem Einzelfall anzupassen, am einfachsten anhand des erreichten Serumspiegels. Er kann bei einer Therapie mit Arzneimitteln, die wegen ihres langsamen Abbaus kumulieren und schnell toxische Konzentrationen erreichen, nicht vorsichtig genug sein. Er sollte stets daran denken, daß bereits die übliche Normdosis bei der hohen Variation der Arzneimitteloxydation im Laufe der Behandlung Überdosierungserscheinungen hervorrufen kann.

Summary

When drugs are administered which, like diphenylhydantoin, accumulate in the organism, differing levels of the drug occur in plasma and with it at the cell receptors. Because of their solubility in lipids these drugs are not eliminated by the kidney but are made inactive and excretable via an hydroxylating enzyme system in the hepatic cells. Constancy of the level in the organism depends on the amount of enzyme. The higher the concentration of diphenylhydantoin, the slower the metabolic breakdown, because the capacity of the enzyme is limited. For this reason an almost unlimited rise of plasma concentration and with it also of the amount of diphenylhydantoin in the cells may occur, if the daily dose is too high or the amount of enzyme too low. Effects and side-effects depend on the level of diphenylhydantoin which is reached during the time of accumulation. Side-effects may occur at a concentration of above 20 µg/ml. At a level of 40 µg/ml the full picture of toxicity sets in. It is necessary for the dosage to be individualized, which is done most easily by measuring the serum level. It cannot be done carefully enough if treatment is with drugs which accumulate because of their slow breakdown and quickly reach toxic concentrations. Because of the great variability of drug oxidation the side-effects due to overdosage occur even at the usually employed dose range.

Resumen

La importancia de la acumulación y eliminación para la dosificación de difenilhidantoína

Tras la administración de medicamentos que se acumulan en el organismo, como la difenilhidantoína, se presentaron diferentes índices en el plasma y, con ello, también en los receptores de las células. Estas substancias no se eliminan por los riñones debido a su liposolubilidad, sino que se inactivan en la célula hepática con ayuda de un sistema enzimático hidrolizante y se hacen aptas para su eliminación. La intensidad del índice constante en el organismo es dependiente de la cantidad de enzimas. Cuanto más elevada sea la concentración plasmática de difenilhidantoína, tanto más lentamente se cataboliza esta substancia. La capacidad de este sistema enzimático es limitada. Por ello, cuando la dosis diaria aplicada es muy alta o la cantidad de enzimas muy baja, puede originarse un aumento casi ilimitado de la concentración plasmática y con ello también de la cantidad de difenilhidantoína existente en las células. La acción y los efectos secundarios son dependientes del índice de difenilhidantoína que aparece durante la acumulación. Los efectos secundarios pueden aparecer ya en una concentración superior a 20 µg/ml de suero. En una concentración de 40 µg/ml se manifiesta claramente el cuadro completo del efecto tóxico. El médico encargado de este tratamiento está obligado, por consiguiente, a amoldar la dosis administrada a cada caso en particular, lo más fácil a base del índice sérico alcanzado. El nunca tomará suficientes precauciones en una terapéutica con medicamentos que se acumulan por su lento catabolismo y que alcanzan rápidamente concentraciones tóxicas. El debería pensar siempre que ya la dosis normal habitual, en la elevada variación de la oxidación de los medicamentos, puede dar lugar a manifestaciones de sobredosificación en el curso del tratamiento.