Die angeborenen Mißbildungen des Menschen in der Sicht der modernen Pathologie^{1, 2}

Zusammenfassung

Den einzelnen Schritten der Formbildung des Wirbeltierembryos gehen jeweils intensive Prozesse der Eiweißsynthese voraus, die ihrerseits intensive Atmungsprozesse erfordern. Werden diese Stoffwechselprozesse vorübergehend gehemmt, so kann es zu einer sichtbaren Störung der von ihnen abhängigen Strukturbildungsvorgänge und dadurch zu Mißbildungen kommen. Solche Stoffwechselstörungen des Keimes können einerseits durch die Wirkung krankhafter Gene, andererseits durch abnorme exogene Faktoren in einer bestimmten Entwicklungsphase verursacht werden. Mißbildungen können also grundsätzlich genetisch oder peristatisch, im letzteren Falle als Phaenokopien, entstehen. Das Vorkommen genetischer Mißbildungen ist für den Menschen durch zahlreiche Beobachtungen belegt. Untersuchungen der letzten 15 Jahre beweisen jedoch, daß auch peristatische Faktoren beim Menschen zu Mißbildungen führen können. So können Viruskrankheiten, besonders die Röteln, durch Übertragung des Virus von der Mutter auf den Embryo, wahrscheinlich aber auch schon allein durch die mit der Erkrankung der Mutter verbundene Temperatursteigerung, teratogenetisch wirksam werden. Tierexperimentell wurde ferner die Möglichkeit der Entstehung von Mißbildungen durch länger dauernden Vitaminmangel bewiesen. Außerdem konnten in systematischen Untersuchungen der letzten 10 Jahre am Wirbeltierkeim Mißbildungen durch vorübergehenden Sauerstoffmangel hervorgerufen werden. Am Amphibienkeim führte ein bis zur Gastrulation wirkender Sauerstoffmangel zur Cyclopie und zu schweren Mißbildungen des Gehirns und des Kopfes, bei Sauerstoffmangel nach der Gastrulation zu feineren Störungen, besonders der Gehirn- und Rückenmarksentwicklung. Phasenspezifische Mißbildungen wurden ferner nach Sauerstoffmangel von wenigen Stunden am Hühnchenembryo bzw. am geschlüpften Hühnchen beobachtet, nach Sauerstoffmangel am 1. Bebrütungstage Anencephalie, Spina bifida, Cyclopie und Herzektopie, nach Sauerstoffmangel am 2. bis 4. Bebrütungstag Mißbildungen der Extremitäten oder, auch bei äußerlich normalen Hühnchen, Defekte des Vorhofs- und des Ventrikelseptums des Herzens. Auch am Säugerembryo konnten durch Sauerstoffmangel des Muttertieres phasenspezifische Mißbildungen der Embryonen hervorgerufen werden. Wurde die Hemmung der Oxydationen durch andere Eingriffe herbeigeführt, so kam es ebenfalls zu Mißbildungen, z. B. am Hühnchenkeim und am Kaninchenembryo durch Glukosemangel nach Insulin, am Amphibienkeim durch Fermenthemmung nach Blausäure oder nach Urethan. Vorübergehende Oxydationshemmungen können also grundsätzlich am Wirbeltierkeim zu phasenspezifischen Mißbildungen führen. Mit den experimentellen Beobachtungen können Befunde am Menschen in Einklang gebracht werden, so z. B. Einzelbeobachtungen von Mißbildungen nach Kohlenoxydvergiftung, nach Fallotscher Tetralogie, nach fetaler Erythroblastose, vor allem aber das gehäufte Auftreten von Mißbildungen bei Tubargravidität. Die in verschiedenen deutschen Großstädten nachgewiesene auffallende Häufung von Mißbildungen in der Nachkriegszeit wird als die Folge häufigerer Störungen des mütterlichen Eibettes und eines dadurch bewirkten Glukose- und Sauerstoffmangels in der Frühschwangerschaft gedeutet, ebenso die generelle statistische Häufung von Mißbildungen bei Müttern jenseits des 40. Lebensjahres und vom 6. Kinde ab. Am Beispiel der dysgenetischen Hirngeschwülste wird die Reichweite der Bedeutung peristatischer Störungen in der Embryogenese für die menschliche Pathologie angedeutet.

Summary

The different stages in the development of the vertebrate embryo are always preceded by a period of intensive protein synthesis, which in turn requires an increase in respiratory processes. Any temporary disturbance or impairment of metabolic events at this point may result in visible alterations in growth and development, which depend on them, and may thus lead to malformations. Metabolic disturbances may be caused either by the action of abnormal genes or of abnormal exogenous factors at a certain stage in development. Malformations may, therefore, be either “genetic” or “peristatic” in their causation. Human genetic malformations have been shown in numerous investigations. Research during the last 15 years has produced evidence for the occurrence of peristatic factors. Thus virus diseases, especially German measles, have been shown to be capable of causing congenital malformations, not only by transmission of the virus across the placental barrier, but probably also just by a rise in the mother's body temperature associated with the virus disease. Animal experiments have indicated chronic vitamin deficiency as a potential cause of malformations. In the last 10 years systematic investigations have shown transient anoxia to be capable of causing malformations of the vertebrate embryo. In amphibia, hypoxia before the gastrula stage has been reached may produce cyclops and severe malformations of brain and head; oxygen lack after the gastrula stage may lead to more subtle abnormalities, especially of the brain and spinal cord. Phase-specific malformations have been observed in the chick embryo (or hatched chick) after anoxia of a few hours only: — Anoxia on the 1st day of breeding, anencephaly, spina bifida, cyclops and cardiac ectopia; anoxia during the 2nd to the 4th day, malformed limbs, atrial and ventricular septal defects. — Phase-specific malformations in the embryo could also be produced by transient anoxia of the mother in mammalian species. Inhibition of oxidative processes by other means may also result in malformations, e.g. in the chick and rabbit embryo by hypoglycaemia induced by insulin; in amphibia by inhibiting enzymes with cyanide or urethane. Isolated observations in man show many similar features to experimental results in mammalian species, e.g. malformations after carbon monoxide poisoning, after Fallot's tetralogy, after erythroblastosis foetalis, and the increased incidence of congenital malformations in tubal pregnancies. — The increased incidence of congenital abnormalities, which have occurred in several German cities during the post-war period, are interpreted as being due to the more frequent disturbances of the placental bed causing hypoglycaemia and hypoxia. Similar factors may be operative in the higher incidence of malformations in primipara over the age of 40 and from the 6th child onwards. Peristatic disturbances of embryogenesis may have their counterpart in other human diseases, as is illustrated in certain types of brain tumours.

Resumen

Las malformaciones congénitas del hombre desde el punto de vista de la patología moderna

Procesos intensivos en la síntesis de las proteinas preceden a cada fase aislada de la formación del embrión de los vertebrados; estos procesos, por su parte, exigen procesos intensivos de respiración. Si estos procesos metabólicos se frenan pasajeramente, pueden sufrir alteraciones visibles aquellos otros que forman las estructuras y que dependen de ellos, llegándose a las malformaciones. Tales alteraciones metabólicas del germen pueden producirse en una determinada fase del desarrollo bien por acción de genes morbosos, o bien por factores exógenos anormales. Las malformaciones pueden por tanto formarse, fundamentalmente por via genética o periestática, en este último caso como fenocopias. La aparición de malformaciones genéticas en el hombre ha sido demostrada por numerosas observaciones. No obstante, investigaciones efectuadas en los últimos 15 años han demostrado que también los factores periestáticos pueden producir malformaciones en el hombre. Así pueden ser teratogeneticamente activas las enfermedades por virus, especialmente la rubeola, por transmisión del virus de la madre al embrión, aunque posiblemente sea solo por el aumento de temperatura asociado a la enfermedad de la madre. Además se ha demostrado, en experimentación animal, la posibilidad de que avitaminosis de larga duración puedan producir malformaciones. Según investigaciones sistemáticas realizadas en los últimos 10 años en gérmenes de vertebrados, una anoxemia pasajera puede llegar a producir malformaciones. En el germen de anfibio, según que la anoxemia se produjera antes o después de la gastrulación, se presentaban ciclopía y graves malformaciones del encéfalo y de la cabeza o, en el segundo caso, alteraciones sensibles especialmente en el desarrollo encefálico y de la médula espinal. Posteriormente se ha podido observar en el embrión de pollo o en el pollo recién nacido, la aparición de malformaciones específicas de fases a las pocas horas de la anoxemia, o sea, si falta el oxígeno el primer día de incubación, anencefalia, espina bífida, ciclopía y ectopia cardíaca; si la anoxemia se establece entre el 2.°—4.° día, malformaciones de las extremidades o, incluyendo los polluelos de aspecto normal, defectos en la auricula y en el septum ventricular del corazón. También en el embrión de mamífero, por anoxemia del animal-madre, pueden producirse malformaciones específicas de fases. Si la inhibición de las oxidaciones ha sido provocada por otros factores, también pueden producirse malformaciones, por ejemplo, en el germen de pollo y en el embrión de conejo por falta de glucosa tras insulina y en el germen de anfibio por inhibición fermentativa después de utilizar ácido cianhídrico o uretano. Por lo tanto, las inhibiciones pasajeras de la oxidación pueden conducir, fundamentalmente, a malformaciones específicas de fases. Los hallazgos en el hombre pueden concordarse con los de la observación experimental y así, por ejemplo, observaciones aisladas de malformaciones por intoxicación de óxido carbónico, por tetralogía de Fallot, por eritoblastosis fetal, pero, sobre todo, la múltiple aparición de malformaciones en el embarazo tubario. El sorprendente aumento de malformaciones aparecidas en la postguerra en diferentes ciudades alemanas, se explica como la consecuencia de frecuentes alteraciones del lecho ovular materno que motivan carencias de glucosa y oxígeno en el embarazo precoz, al igual que el aumento general de malformaciones, comprobado estadísticamente, en aquellas madres de más de 40 años y con más de 6 hijos. Como ejemplo de los tumores cerebrales disgenéticos se indica la significación que tienen para la patología humana las alteraciones periestáticas en la génesis embrionaria.