Histologische Veränderungen an experimentellen und menschlichen Tumoren nach Darreichung von Zytostatika¹

Zusammenfassung

Es werden gesicherte, reproduzierbare Ergebnisse über die zytostatische Wirkung von Chinon-Äthyleniminen — hergestellt von S. Petersen und W. Gauß — gegenüber den Zellen des Yoshida-Sarkoms und des Walker-Karzinoms der Ratte sowie des Ehrlich-Karzinoms und des Crocker-Sarkoms der Maus mitgeteilt. Nicht nur in vitro, sondern auch am lebenden Tier läßt sich der zytostatische Effekt nachweisen, besonders leicht dann, wenn man die Behandlung der Tiere lokal, subkutan, intravenös oder per os schon 24 Std. nach der Transplantation einleitet. Rattentumoren gelingt es auch dann noch zur Rückbildung zu bringen, wenn sie bereits haselnußgroß oder noch größer sind. Histologisch zeigt sich bei den behandelten Tieren ein spezifischer Untergang des Tumorgewebes. Die Tumorzellen werden stärker als Fibroblasten, normale Leberzellen, Nierenzellen usw. geschädigt. Außer dem Untergang der Tumorzellen sind Frühveränderungen am Kern und in den Nukleolen nachweisbar, ferner treten vielkernige Zellen und Riesenzellen als Ausdruck einer unvollkommenen Kernteilung bei den experimentellen Tumoren auf. Bei Patienten mit inoperablen oder nicht mehr bestrahlbaren Tumoren zeigten sich ähnliche histologische Befunde nach Dosen von 5—10 mg täglich i.v., noch ausgesprochener bei größeren Dosen; in diesen Fällen ist aber eine sorgfältige Kontrolle des Blutbildes notwendig, um Leukopenien zu verhüten.

Summary

Virchow's cellular theory of carcinogenesis is briefly reviewed and correlated with modern work on the altered metabolism of cancer cells. In particular, the work of Warburg is discussed, which has shown that cancer cells alter their metabolism from respiration to fermentation. At the same time, cancer cells have a higher demand for energy in order to grow and multiply. Cytostatic agents are employed to inhibit the growth of cancer cells analogously to the use of bacteriostatic agents against bacterial growth. — As long as knowledge of carcinogenesis is limited, empirical methods of trial and error have to be used in an effort to answer two questions, (1) what substances have a definite cytostatic effect on animal or human tumours or both; and (2) what morphological changes do they produce, particularly in reference to the organism's normal cells? — Many substances are known to be cytostatic, but the most effective ones are combined with ethylenimine, e.g. ethylenimine quinones. The author's own animal experiments were performed with two ethylenimine quinones (structural formulae are given in the text). These compounds were found to give definite and reproducible results against Yoshida sarcoma, Ehrlich carcinoma and Crocker sarcoma of mice and the Walker carcinoma of rats. Cytostatic effects were especially marked, if local, subcutaneous, intravenous or oral administration of the cytostatic agents was begun no later than 24 hours after implantation. In rats it was possible to obtain regression of tumours even when they were the size of hazelnuts or even larger. — Histologically one could see a specific destruction of tumour tissue. Damage to tumour cells was more marked than the effect on fibroblasts of normal liver cells, renal cells, etc. In addition to cell destruction, there occurred early changes in the nucleus and nucleolus, multinuclear cells and giant cells as an expression of incomplete cell division. — In patients with inoperable tumours or with cancer which could no longer be radiated similar histological changes could be demonstrated after daily intravenous doses of 5—10 mg. of Compound II (E 39). Slightly higher doses were even more effective, but require daily careful blood counts to anticipate a leukopenia. No other significant side effects were noted. — The histological effects of some of the older cytostatic agents (e.g. colchicine, urethane, aminopterin and some radioactive isotopes) are also reviewed.

Resumen

Variaciones histológicas observadas en tumores experimentales y humanos tras administración de citostáticos

Se comunican los resultados seguros y re-producibles sobre el efecto citostático de la quinon-etilenimina obtenidos por S. Petersen y W. Gauss — respecto a las células del sarcoma de Yoshida, así como al carcinoma de Ehrlich, al sarcoma de Crocker en el ratón y al carcinoma de Walker en la rata. El efecto citostático se puede demostrar no sólo in vitro, sino también en el animal vivo; y con más facilidad si se empieza el tratamiento en los animales — local, subcutáneo, intravenoso o per os — pasadas 24 horas de la inoculación. Los tumores en las ratas se pueden aún hacer regresar aunque hayan alcanzado el tamaño de una avellana, o incluso mayor. En los animales tratados se muestra histológicamente una decadencia específica del tejido tumoral. Las células tumorales se alteran con más intensidad que los fibroblastos de las células hepáticas normales, células renales, etc. Aparte de la decadencia de las células tumorales, se pueden demostrar variaciones precoces del núcleo y de los nucleolos; además, se presentan células multinucleadas y células gigantes como expresión de una mitosis imperfecta en los tumores experimentales. En los pacientes con tumores inoperables o no irradiables, se mostraron signos histológicos parecidos, tras una dosis diaria de 5—10 mg i.v., siendo aún más demostrativos con dosis mayores pero haciéndose en estos casos necesario un control esmerado del cuadro hemático para evitar las leucopenias.