Download PDF
Synthesis 2011(12): 1853-1858  
DOI: 10.1055/s-0030-1260526
PAPER
© Georg Thieme Verlag Stuttgart ˙ New York

Origins of Enantioselectivity in Proline-Catalyzed Friedländer Condensations of 4-Substituted Cyclohexanones

Le Li, Daniel Seidel*
Department of Chemistry and Chemical Biology, Rutgers, The State University of New Jersey, Piscataway, NJ 08854, USA
Fax: +1(732)4455312; e-Mail: seidel@rutchem.rutgers.edu;
Further Information

Publication History

Received 16 April 2011
Publication Date:
27 May 2011 (online)

    Permissions and Reprints All articles of this category

Abstract

Computational studies reveal the origin of the enantioselectivity in proline-catalyzed Friedländer condensations of 4-substituted cyclohexanones with aminobenzaldehydes. Both the catalyst structure and the nature of the substituent on cyclohexanone play important roles in this desymmetrization process. The model presented herein provides a satisfying explanation for the vastly different selectivities that are observed for 4-phenylcyclohexanone versus 4-(tert-butyldimethylsilyloxy)cyclohexanone.

Key words

Friedländer synthesis - quinolines - amino aldehydes - organocatalysis - proline

    References

  • For selected reviews on organocatalysis/enamine catalysis, see:
  • 1a Dalko PI. Moisan L. Angew. Chem. Int. Ed.  2001,  40:  3726 
    Google Scholar
  • 1b Jarvo ER. Miller SJ. Tetrahedron  2002,  58:  2481 
    Google Scholar
  • 1c Dalko PI. Moisan L. Angew. Chem. Int. Ed.  2004,  43:  5138 
    Google Scholar
  • 1d List B. Acc. Chem. Res.  2004,  37:  548 
    Google Scholar
  • 1e Dotz W. Tanaka F. Barbas CF. Acc. Chem. Res.  2004,  37:  580 
    Google Scholar
  • 1f Berkessel A. Gröger H. Asymmetric Organocatalysis: From Biomimetic Concepts to Applications in Asymmetric Synthesis   Wiley-VCH; Weinheim: 2005. 
    Google Scholar
  • 1g List B. Chem. Commun.  2006,  819 
    Google Scholar
  • 1h Mukherjee S. Yang JW. Hoffmann S. List B. Chem. Rev.  2007,  107:  5471 
    Google Scholar
  • 1i Pellissier H. Tetrahedron  2007,  63:  9267 
    Google Scholar
  • 1j Gaunt MJ. Johansson CCC. McNally A. Vo NT. Drug Discovery Today  2007,  12:  8 
    Google Scholar
  • 1k Dalko PI. Enantioselective Organocatalysis: Reactions and Experimental Procedures   Wiley-VCH; Weinheim: 2007. 
    Google Scholar
  • 1l Enders D. Grondal C. Hüttl MRM. Angew. Chem. Int. Ed.  2007,  46:  1570 
    Google Scholar
  • 1m Dondoni A. Massi A. Angew. Chem. Int. Ed.  2008,  47:  4638 
    Google Scholar
  • 1n Melchiorre P. Marigo M. Carlone A. Bartoli G. Angew. Chem. Int. Ed.  2008,  47:  6138 
    Google Scholar
  • 1o MacMillan DWC. Nature (London)  2008,  455:  304 
    Google Scholar
  • 1p Bertelsen S. Jørgensen KA. Chem. Soc. Rev.  2009,  38:  2178 
    Google Scholar
  • 1q Pihko PM. Majander I. Erkkilä A. Top. Curr. Chem.  2010,  291:  29 
    Google Scholar
  • For selected key contributions to enamine chemistry, see:
  • 2a Knoevenagel E. Ber. Dtsch. Chem. Ges.  1898,  31:  2596 
    Google Scholar
  • 2b Stork G. Brizzolara A. Landesman H. Szmuszkovicz J. Terrell R. J. Am. Chem. Soc.  1963,  85:  207 
    Google Scholar
  • 2c Eder U. Sauer G. Wiechert R. Angew. Chem., Int. Ed. Engl.  1971,  10:  496 
    Google Scholar
  • 2d Hajos ZG. Parrish DR. J. Org. Chem.  1974,  39:  1615 
    Google Scholar
  • 2e Stork G. Saccomano NA. Tetrahedron Lett.  1987,  28:  2087 
    Google Scholar
  • 2f Agami C. Platzer N. Sevestre H. Bull. Soc. Chim. Fr.  1987,  358 
    Google Scholar
  • 2g List B. Lerner RA. Barbas CF. J. Am. Chem. Soc.  2000,  122:  2395 
    Google Scholar
  • 2h List B. J. Am. Chem. Soc.  2000,  122:  9336 
    Google Scholar
  • 2i Sakthivel K. Notz W. Bui T. Barbas CF. J. Am. Chem. Soc.  2001,  123:  5260 
    Google Scholar
  • 2j Northup AB. MacMillan DWC. J. Am. Chem. Soc.  2002,  124:  6798 
    Google Scholar
  • 2k Tang Z. Jiang F. Yu L.-T. Cui X. Gong L.-Z. Mi A.-Q. Jiang Y.-Z. Wu Y.-D. J. Am. Chem. Soc.  2003,  125:  5262 
    Google Scholar
  • For selected reviews on aldol reactions, see:
  • 3a Córdova A. Zou W. Dziedzic P. Ibrahem I. Reyes E. Xu Y. Chem. Eur. J.  2006,  12:  5383 
    Google Scholar
  • 3b Guillena G. Nájera C. Ramón DJ. Tetrahedron: Asymmetry  2007,  18:  2249 
    Google Scholar
  • 3c Trost BM. Brindle CS. Chem. Soc. Rev.  2010,  39:  1600 
    Google Scholar
  • For selected reviews on Mannich reactions, see:
  • 4a Ting A. Schaus SE. Eur. J. Org. Chem.  2007,  5797 
    Google Scholar
  • 4b Verkade JMM. van Hemert LJC. Quaedflieg PJLM. Rutjes FPJT. Chem. Soc. Rev.  2008,  37:  29 
    Google Scholar
  • For selected reviews on Michael reactions, see:
  • 5a Sulzer-Mossé S. Alexakis A. Chem. Commun.  2007,  3123 
    Google Scholar
  • 5b Tsogoeva SB. Eur. J. Org. Chem.  2007,  1701 
    Google Scholar
  • 5c Vicario JL. Badía D. Carrillo L. Synthesis  2007,  2065 
    Google Scholar
  • 5d Almaºi D. Alonso DA. Nájera C. Tetrahedron: Asymmetry  2007,  18:  299 
    Google Scholar
  • For selected examples of other reactions, see:
  • 6a Janey MJ. Angew. Chem. Int. Ed.  2005,  44:  4292 
    Google Scholar
  • 6b Marigo M. J& oslash;rgensen KA. Chem. Commun.  2006,  2001 
    Google Scholar
  • 6c Guillena G. Ramón DJ. Tetrahedron: Asymmetry  2006,  17:  1465 
    Google Scholar
  • 6d Merino P. Marqués-López E. Tejero T. Herrera RP. Synthesis  2010,  1 
    Google Scholar
  • 6e Albrecht L. Albrecht A. Krawczyk H. Jørgensen KA. Chem. Eur. J.  2010,  16:  28 
    Google Scholar
  • 6f Vilaivan T. Bhanthumnavin W. Molecules  2010,  15:  917 
    Google Scholar
  • For selected proline variants as enamine catalysts, see:
  • 7a Mase N. Tanaka F. Barbas CF. Org. Lett.  2003,  5:  4369 
    Google Scholar
  • 7b Mase N. Tanaka F. Barbas CF. Angew. Chem. Int. Ed.  2004,  43:  2420 
    Google Scholar
  • 7c Hayashi Y. Yamaguchi J. Hibino K. Sumiya T. Urushima T. Shoji M. Hashizume D. Koshino H. Adv. Synth. Catal.  2004,  346:  1435 
    Google Scholar
  • 7d Cobb AJA. Shaw DM. Ley SV. Synlett  2004,  558 
    Google Scholar
  • 7e Torii H. Nakadai M. Ishihara K. Saito S. Yamamoto H. Angew. Chem. Int. Ed.  2004,  43:  1983 
    Google Scholar
  • 7f Berkessel A. Koch B. Lex J. Adv. Synth. Catal.  2004,  346:  1141 
    Google Scholar
  • 7g Wang W. Li H. Wang J. Tetrahedron Lett.  2005,  46:  5077 
    Google Scholar
  • 7h Gryko D. Lipinski R. Adv. Synth. Catal.  2005,  347:  1948 
    Google Scholar
  • 7i Kumarn S. Shaw DM. Longbottom DA. Ley SV. Org. Lett.  2005,  7:  4189 
    Google Scholar
  • 7j Zhang H. Mitsumori S. Utsumi N. Imai M. Garcia-Delgado N. Mifsud M. Albertshofer K. Cheong PH.-Y. Houk KN. Tanaka F. Barbas CF. J. Am. Chem. Soc.  2008,  130:  875 
    Google Scholar
  • 7k Yang H. Carter RG. Org. Lett.  2008,  10:  4649 
    Google Scholar
  • 8a Bahmanyar S. Houk KN. Org. Lett.  2003,  5:  1249 
    Google Scholar
  • 8b Cheong PH.-Y. Houk KN. J. Am. Chem. Soc.  2004,  126:  13912 
    Google Scholar
  • 8c Cheong PH.-Y. Houk KN. Warrier JS. Hanessian S. Adv. Synth. Catal.  2004,  346:  1111 
    Google Scholar
  • 8d Cheong PH.-Y. Houk KN. Synthesis  2005,  1533 
    Google Scholar
  • 8e Seebach D. Beck AK. Badine DM. Limbach M. Eschenmoser A. Treasurywala AM. Hobi R. Prikoszovich W. Linder B. Helv. Chim. Acta  2007,  90:  425 
    Google Scholar
  • 8f Sharma AK. Sunoj RB. Angew. Chem. Int. Ed.  2010,  49:  6373 
    Google Scholar
  • 8g

    See ref. 15.

  • 9a Mitsumori S. Zhang H. Cheong PH.-Y. Houk KN. Tanaka F. Barbas CF. J. Am. Chem. Soc.  2006,  128:  1040 
    Google Scholar
  • 9b Cheong PH.-Y. Zhang H. Thayumanavan R. Tanaka F. Houk KN. Barbas CF. Org. Lett.  2006,  8:  811 
    Google Scholar
  • 9c Fleming EM. Quigley C. Rozas I. Connon SJ. J. Org. Chem.  2008,  73:  948 
    Google Scholar
  • 9d Houk KN. Cheong PH.-Y. Nature (London)  2008,  455:  309 
    Google Scholar
  • For selected enamine-catalyzed desymmetrizations, see:
  • 10a Ramachary DB. Barbas CF. Org. Lett.  2005,  7:  1577 
    Google Scholar
  • 10b Itagaki N. Kimura M. Sugahara T. Iwabuchi Y. Org. Lett.  2005,  7:  4185 
    Google Scholar
  • 10c Jiang J. He L. Luo S.-W. Cun L.-F. Gong L.-Z. Chem. Commun.  2007,  736 
    Google Scholar
  • 10d Rodríguez B. Bruckmann A. Bolm C. Chem. Eur. J.  2007,  13:  4710 
    Google Scholar
  • 10e Vo NT. Pace RDM. O’Hara F. Gaunt MJ. J. Am. Chem. Soc.  2008,  130:  404 
    Google Scholar
  • 10f Zhou J. Wakchaure V. Kraft P. List B. Angew. Chem. Int. Ed.  2008,  47:  7656 
    Google Scholar
  • 10g Diaba F. Bonjoch J. Org. Biomol. Chem.  2009,  7:  2517 
    Google Scholar
  • 10h Companyó X. Valero G. Crovetto L. Moyano A. Rios R. Chem. Eur. J.  2009,  15:  6564 
    Google Scholar
  • 10i Chen J.-R. Lai Y.-Y. Lu H.-H. Wang X.-F. Xiao W.-J. Tetrahedron  2009,  65:  9238 
    Google Scholar
  • 10j El-Hamdouni N. Companyó X. Rios R. Moyano A. Chem. Eur. J.  2010,  16:  1142 
    Google Scholar
  • 10k Zhang L. Cui L. Li X. Li J. Luo S. Cheng J.-P. Chem. Eur. J.  2010,  16:  2045 
    Google Scholar
  • 11 Li L. Seidel D. Org. Lett.  2010,  12:  5064 
    CrossrefGoogle Scholar
  • 12a Friedländer P. Ber. Dtsch. Chem. Ges.  1882,  15:  2572 
    Google Scholar
  • 12b Manske RHF. Kulka M. Org. React.  1953,  7:  59 
    Google Scholar
  • 12c Cheng CC. Yan SJ. Org. React.  1982,  28:  37 
    Google Scholar
  • 12d Dormer PG. Eng KK. Farr RN. Humphrey GR. McWilliams JC. Reider PJ. Sager JW. Volante RP. J. Org. Chem.  2003,  68:  467 
    Google Scholar
  • 12e Jiang B. Dong J.-J. Jin Y. Du X.-L. Xu M. Eur. J. Org. Chem.  2008,  2693 
    Google Scholar
  • 12f Marco-Contelles J. Pérez-Mayoral E. Samadi A. Carreiras MC. Soriano E. Chem. Rev.  2009,  109:  2652 
    Google Scholar
  • 13a Zotova N. Franzke A. Armstrong A. Blackmond DG. J. Am. Chem. Soc.  2007,  129:  15100 
    Google Scholar
  • 13b Zotova N. Broadbelt LJ. Armstrong A. Blackmond DG. Bioorg. Med. Chem. Lett.  2009,  19:  3934 
    Google Scholar
  • 14 Zotova N. Moran A. Armstrong A. Blackmond DG. Adv. Synth. Catal.  2009,  351:  2765 
    CrossrefGoogle Scholar
  • 15a Bahmanyar S. Houk KN. J. Am. Chem. Soc.  2001,  123:  12911 
    Google Scholar
  • 15b Rankin KN. Gauld JW. Boyd RJ.
    J. Phys. Chem. A  2002,  106:  5155 
    Google Scholar
  • 15c Hoang L. Bahmanyar S. Houk KN. List B. J. Am. Chem. Soc.  2003,  125:  12911 
    Google Scholar
  • 15d Bahmanyar S. Houk KN. Martin HJ. List B. J. Am. Chem. Soc.  2003,  125:  2475 
    Google Scholar
  • 15e Allemann C. Gordillo R. Clemente FR. Cheong PH.-Y. Houk KN. Acc. Chem. Res.  2004,  37:  558 
    Google Scholar
  • 15f List B. Hoang L. Martin HJ. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.  2004,  101:  5839 
    Google Scholar
  • 15g Clemente FR. Houk KN. Angew. Chem. Int. Ed.  2004,  43:  5766 
    Google Scholar
  • 15h Clemente FR. Houk KN. J. Am. Chem. Soc.  2005,  127:  11294 
    Google Scholar
  • 15i Bassan A. Zou W. Reyes E. Himo F. Córdova A. Angew. Chem. Int. Ed.  2005,  44:  7028 
    Google Scholar
  • 15j Zhu H. Clemente FR. Houk KN. Meyer MP. J. Am. Chem. Soc.  2009,  131:  1632 
    Google Scholar
  • 15k Allemann C. Um JM. Houk KN. J. Mol. Catal. A: Chem.  2010,  324:  31 
    Google Scholar
  • 16 Energy minimum and transition-state optimizations were calculated with B3LYP/6-31(d,P) under the G09 electronic structure package: Frisch MJ. Trucks GW. Schlegel HB. Scuseria GE. Robb MA. Cheeseman JR. Scalmani G. Barone V. Mennucci B. Petersson GA. Nakatsuji H. Caricato M. Li X. Hratchian HP. Izmaylov AF. Bloino J. Zheng G. Sonnenberg JL. Hada M. Ehara M. Toyota K. Fukuda R. Hasegawa J. Ishida M. Nakajima T. Honda Y. Kitao O. Nakai H. Vreven T. Montgomery JA. Peralta JE. Ogliaro F. Bearpark M. Heyd JJ. Brothers E. Kudin KN. Staroverov VN. Kobayashi R. Normand J. Raghavachari K. Rendell A. Burant JC. Iyengar SS. Tomasi J. Cossi M. Rega N. Millam JM. Klene M. Knox JE. Cross JB. Bakken V. Adamo C. Jaramillo J. Gomperts R. Stratmann RE. Yazyev O. Austin AJ. Cammi R. Pomelli C. Ochterski JW. Martin RL. Morokuma K. Zakrzewski VG. Voth GA. Salvador P. Dannenberg JJ. Dapprich S. Daniels AD. Farkas O. Foresman JB. Ortiz JV. Cioslowski J. Fox DJ. Gaussian 09 (Revision A.02)   Gaussian Inc.; Wallingford CT: 2009. 
    Google Scholar
  • For selected examples, see:
  • 17a Hodges JA. Raines RT. J. Am. Chem. Soc.  2003,  125:  9262 
    Google Scholar
  • 17b Hodges JA. Raines RJ. J. Am. Chem. Soc.  2005,  127:  15923 
    Google Scholar
  • 17c Thomas KM. Naduthambi D. Tririya G. Zondlo NJ. Org. Lett.  2005,  7:  2397 
    Google Scholar
  • 17d Naduthambi D. Zondlo NJ. J. Am. Chem. Soc.  2006,  128:  12430 
    Google Scholar
  • 18 TS structures were generated using CYLview: Legault CY. CYLview, 1.0b   Université de Sherbrooke; Canada: 2009. (http://www.cylview.org)
    Google Scholar
  • For selected A-values of OSiR3, see:
  • 20a Schneider HJ. Hoppen V. J. Org. Chem.  1978,  43:  3866 
    Google Scholar
  • 20b Eliel EL. Satici H. J. Org. Chem.  1994,  59:  688 
    Google Scholar
  • 20c Marzabadi CH. Anderson JE. Gonzalez-Outeirino J. Gaffney PRJ. White CGH. Tocher DA. Todaro LJ. J. Am. Chem. Soc.  2003,  125:  15163 
    Google Scholar
19

The predicted enantiomeric excesses were determined by converting the differences in the calculated gas-phase free energies of activation, ΔΔG 298, into % ee using absolute rate theory: ln(k 1/k 2) = -eΔΔ G / RT .

21

Li, L.; Seidel, D. unpublished results.