Zur aktuellen Debatte über die Senkung des LDL-Cholesterins durch Ezetimib

Zum Beitrag von E. Erdmann, Dtsch med Wochenschr 2010; 135(36): 1742

Zuschrift Nr. 1

Die Stellungnahme von Herrn Erdmann [14] zur Arbeit von Berneis et al. [1] unterstützt den Schluss, dass unter einer Therapie mit Ezetimib die Subfraktion der als atherogen angesehenen kleinen Partikel LDL-IVB (sdLDL) erhöht wird. Er wiederholt die Meinung der Autoren, dass dies die Ursache für eine fehlende antiatherosklerotische Wirkung des Ezetimibs sein könnte. Dies ist jedoch, wie von mir bereits jüngst anlässlich der Diskussion über die Studie auf dem Kongress der ESC in Stockholm hingewiesen, eine fragwürdige und einseitige Interpretation der von den Autoren erhobenen Daten.

Es ist korrekt, dass in der 14-Tage-Studie an 72 gesunden Männern unter Ezetimib bzw. unter der Kombination Ezetimib/Simvastatin eine relative Erhöhung der LDL-IVB-Subfraktion auftrat, nämlich von 7,4 auf 8,3 % bzw. (nicht signifikant) 6,5 auf 7,3 % und unter Simvastatin-Monotherapie eine relative Reduktion dieser Subfraktion von 8 auf 6,1 %.

Bei Betrachtung der absoluten LDL-IVB-Konzentration kommt man jedoch zu der konträren Aussage, nämlich dass diese durch die Therapie mit Ezetimib reduziert wird. Dies liegt daran, dass unter der Kombinationstherapie mit Ezetimib und Simvastatin eine drastische Senkung des gesamten LDL von 116 auf 47 mg/dl (– 60 %) stattfand. Damit wurden auch alle absoluten Konzentrationen der Subfraktionen deutlich reduziert, und die geringe relative Erhöhung des Anteils der LDL IVB von 7,4 % auf 8,3 % ist unbedeutend. Die berechnete absolute Reduktion der Subfraktion LDL IVB für die Kombinationstherapie war 7,5 mg/dl auf 3,4 mg/dl, also praktisch mehr als eine Halbierung des LDL IVB-Spiegels.

Der Titel der Publikation von Berneis et al. [1], dass Ezetimib in Kombination mit Simvastatin den Anteil kleiner dichter LDL erhöht, ist also in diesem Sinne fragwürdig und irreführend.

Die auch von Herrn Erdmann angeführte gute Datenlage zu den Statinen beruht im Wesentlichen auf der Senkung der LDL-Konzentration und nicht auf einer Beeinflussung der Partikelzusammensetzung. Andere, von Herrn Erdmann leider nicht erwähnte Daten lassen den Schluss zu, dass neben den Statinen auch weitere Therapien und Eingriffe mit LDL-Senkung eine Risikoreduktion für harte Endpunkte bewirken [2] [3] [10]. Die im Beitrag reklamierte große Rolle der Partikelzusammensetzung wird durch die aktuellen und enttäuschenden Daten zu den Fibraten [8] [12] geschwächt. Für Fibrate wird als ein wesentlicher Wirkmechanismus die Verminderung atherogener, kleiner LDL-Partikel diskutiert [5] [9]. Eine pathophysiologisch interessante Theorie, jedoch offenbar klinisch ohne Relevanz.

Auch der Hinweis von Herrn Erdmann auf die negativen Studien zu Ezetimib bedarf einer klärenden Darstellung. Es ist richtig, dass Ezetimib in der ENHANCE-Studie [7] keine Reduktion der Intima-media-Dicke (IMD) induzierte. Dies lag am unsinnigen Studiendesign: Eine bereits vor Therapiebeginn normale IMD kann nicht weiter „normalisiert” werden. Die weiter erwähnte ARBITER-6-Studie [11] wird leider nicht richtig zitiert: Im Ezetimib-Arm fand sich im Vergleich zur Nicotinsäure keine Zunahme der IMD, sondern quasi keine Veränderung (– 0,0016 mm [n. s.]) [13] . Die Studie zeigt lediglich, dass bei einer bereits niedrigen LDL-Konzentration mit begleitend niedrigem HDL eine weitere LDL-Senkung einer HDL-Erhöhung unterlegen ist.

Ich stimme Herrn Erdmann völlig zu, dass wir bisher für Ezetimib – bis auf eine Subgruppe von Patienten ohne hämodynamisch relevante Aortenstenose in der SEAS-Studie [6] – keine positiven Endpunkt-Daten im Sinne eines primären Studienziels haben. Dennoch sollte nicht vergessen werden, dass alle bisherige Evidenz für eine LDL-Reduktion – unabhängig von der Methodik – spricht [3] [4] [10] .

Autorenerklärung: Der Autor erklärt, von den Firmen MSD und Essex Pharma Honorare für Vorträge erhalten zu haben.

Literatur

• 1 Berneis K, Rizzo M, Berthold H K, Spinas G A, Krone W, Gouni-Berthold I. Ezetimibe alone or in combination with simvastatin increases small dense low-density lipoproteins in healthy men: a randomized trial.  Europ Heart J. DOI: 10.1093/eurheartj/ehq181
• 2 Bruckert E, Labreuche J, Amarenco P. Meta-analysis of the effect of nicotinic acid alone or in combination on cardiovascular events and atherosclerosis.  Atherosclerosis. 2010;  210 353-361
• 3 Buchwald H, Varco R L, Boen J R. et al . Effective Lipid Modification by Partial Ileal Bypass reduced Long-term Coronary Heart Disease Mortality and Morbidity: Five-Year Posttrial Follow-up Report From the POSCH.  Arch Intern Med. 1998;  158 1253-1261
• 4 Delahoy P J, Magliano D J, Webb K, Grobler M, Liew D. The Relationship Between Reduction in Low-Density Lipoprotein Cholesterol by Statins and Reduction in Risk of Cardiovascular Outcomes: An Updated Meta-Analysis.  Clin Ther. 2009;  31 236-244
• 5 Frost R JA, Otto C, Geiss H C, Schwandt P, Parhofer K G. Effects of Atorvastatin Versus Fenofibrate on Lipoprotein Profiles, Low-Density Lipoprotein Subfraction Distribution, and Hemorheologic Parameters in Type 2 Diabetes Mellitus With Mixed Hyperlipoproteinemia.  Am J Cardiol. 2001;  87 44-48
• 6 Holme I, Boman K, Brudi P. et al . Observed and Predicted Reduction of Ischemic Cardiovascular Events in the Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis Trial.  Am J Cardiol. 2010;  105 1802-1808
• 7 Kastelein J JP, Akdim F, Stroes E SG. Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia.  N Engl J Med. 2008;  358 1431-1443
• 8 Keech A, Simes R J, Barter P. et al . Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial.  Lancet. 2005;  366 1849-1861
• 9 Lemieux I, Laperriere L, Dzavik V, Tremblay G, Bourgeois J, Despres J P. A 16-week fenofibrate treatment increases LDL particle size in type IIA dyslipidemic patients.  Atherosclerosis. 2002;  162 363-371
• 10 Probstfield J L, Rifkind B M. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial: design, results and implications.  Eur J Clin Pharmacol. 1991;  40 (Suppl. 1) S69-S75
• 11 Taylor A J, Villines T C, Stanek E J. et al . Extended-release niacin or ezetimibe and carotid intima-media thickness.  N Engl J Med. 2009;  361 2113-2122
• 12 The ACCORD Study Group . Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus.  N Engl J Med. 2010;  362 1563-74
• 13 Villines T C, Stanek E J, Devine P J. et al . The ARBITER 6-HALTS Trial (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6 – HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis).  J Am Coll Cardiol. 2010;  55 2721-2726
• 14 Erdmann E. Zur aktuellen Debatte über die Senkung des LDL-Cholesterins durch Ezetimib.  Dtsch Med Wochenschr. 2010;  135 1742