Dose-related Effects of Controlled Release Dihydrocodeine on Oro-Cecal Transit and Pupillary Light Reflex

Summary

It is well accepted that long-term administration of opioids results in a dose-related constipation. No data so far have demonstrated conclusively whether such constipation is also seen after intake of a controlled release formulation. It was therefore of interest to evaluate whether increasing doses of a controlled release formulation of dihydrocodeine (DHC, CAS 125-28-0) after oral administration also induces a dose related increase in constipation. Additionally, it was of inter estto study whether such a peripheral opioid related side effect is also seen in another, central receptor mediated effeet, the constriction of the pupil, at clinically relevant doses. Twelve volunteers were given controlled release DHC (60 and 120 mg, respectively) or placebo orally within a randomized, double-blind cross over study. In order to determine the degree of constipation, orocecal transit time was measured using the H₂ exhalation test. Additionally, in order to evaluate a centrally mediated effect, the response of the pupil to light was quantified using the pupillary light reflex technique. Both, peripherally and centrally mediated effects were compared to placebo.

DHC at both dosages induced a significant (p < 0.01) prolongation of orocecal transit time when compared to placebo. However, prolongation of orocecal transit was not significantly longer when comparing the lower (60 mg) with the higher dose (120 mg). DHC also induced a significant (p < 0.005) depression of the pupillary light reflex from 53.9 mm (control) to 8.3 and 7.4 mm, respectively. Similar to intestinal transit, the pupillary light reflex was not significantly different among the two doses of DHC.

Also, both dosages induced a similar amount of side effects. Tiredness and dry mouth were reported in 80 % after both doses while vertigo was reported in 5 % and 1 % complained of headache. None of the volunteers reported nausea or emesis. It is concluded that opioid receptor sites, which are located in the plexus my entericus of the intestinal wall, are responsible for the delay in propulsion. Be cause of the controlled release of a fixed amount of DHC over time there is constant binding of the ligand followed by a constant conformational change of periplierai and central receptor sites. Thus constant release induces no dose related increase in orocecal transit and inhibition of the pupillary light reflex.

Zusammenfassung

Effekte steigender Dosen Dihydrocodein in retardierter Darreichungsform auf die orocoekale Transitzeit und den Pupillen Lichtreflex / Eine Untersuchung an Probanden

Opioide führen, insbesondere beilangfristiger Verabreichung, zu Nebenwirkungen. Hierbei steht an erster Stelle die obstipierende Wirkung, die gelegentlich so ausgeprägt sein kann, daß sieim Vordergrund einer Behandlung steht. Im Folgenden sollte der Frage nachgegangen werden, ob die obstipierende Wirkung auch von der retardierten Form des Opioids ausgeht, ob dieser Effekt dosisabhängig ist und in welchem Ausmaß hier von auch zentralvermittelte Effekte beein flußt werden. Bei 12 Probanden wurden in einem randomisierten, doppelblinden Crossover-Design die Auswirkungen von retardiertem Dihydrocodein (DHC, CAS 125-28-0) in Dosen von 60 und 120 mg auf die orocoekale Transitzeit und die reflektorische Pupillenkonstriktion im Vergleich zu Plazebo untersucht. Zur Erfassung einer für Opioide charakteristischen Obstipation wurde der Wasserstoff Exhalationstest nach Laktulose Gabe herangezogen. Desweiteren wurde die durch das Opioid ausgelöste Miosis untersucht. Hierbei wurde das Ausmaß der Pupillenkonstriktion auf einen streng definierten Lichtreiz mit Hilfe einer opti-sehen Einheit bestimmt. Retardiertes DHC führt im Vergleich zu Plazebo so wohl zu einer signifikanten Verlängerung des orocoekalen Transits (p < 0.01) als auch zu einer Beeinträchtigung der reflektorischen Pupillenkonstriktion (p < 0.005). Bei Gegenüberstellung der bei den Dosierungen untereinander wiesen sowohl die orocoekale Transitzeit als auch das Ausmaß der Pupillenkonstrik tion keine signifikanten Unterschiede auf. Beide Dosen von DHC induzierten auch ein gleiches Ausmaß an Nebenwirkungen. So wurden Müdigkeit und Mundtrockenheit in jeweils 80 % aller Fälle beobachtet, während 5 % über Schwindel und nur 1 % über Kopfschmerz berichte ten. Nausea und Emesis wurden von keinem Probanden angegeben. Für den obstipierenden Effekt sind die im Plexus myentericus Auerbachii lokalisierten Opioid Bindestellen verantwortlich zu machen. Dagegen sind es primär die im Westfahl Edinger Kern des Mesenzepha-Ion lokalisierten Rezeptoren, die eine Miosis vermitteln. Aufgrund der retar dierten Freisetzung von DHC ist die Re zeptorbesetzung und eine damit einher gehende Konformationsänderung gleich bleibend. Hieraus wird verständlich, daß sowohl die Obstipation als auch die Pupillenkonstriktion nicht dosisabhängig beeinträchtigt werden.

Key words

CAS 125-28-0 - Dihydrocodeine, controlled release formulation, by orocecal transit, pupillary light - reflex, volunteers