Pharmacokinetics of Menthol and Carvone after Administration of an Enteric Coated Formulation Containing Peppermint Oil and Caraway Oil

Summary

Enteric coating of peppermint oil/caraway oil capsules avoids subjective discomfort to the patient caused by gastroesophageal reflux. In order to confirm bioequivalence of an enteric coated formulation containing peppermint oil and caraway oil (CAS 277309-55-4, Enteroplant®) and an immediate release formulation of both oils, the pharmacokinetics of menthol and carvone after oral administration of the two formulations were studied in a randomized, two-period cross-over study in 16 healthy male volunteers. The subjects received 180 mg peppermint oil and 100 mg caraway oil, once as 2 enteric coated capsules of the fixed enteric coated combination preparation containing 90 mg peppermint oil (WS® 1340) and 50 mg caraway oil (WS® 1520) each (test) and once in the form of 5 capsules of an immediate release formulation (reference) containing 36 mg peppermint (WS® 1340) oil and 20 mg caraway oil (WS® 1520) each. The capsules were taken with 250 ml water after a 10 h fast. Both substances were determined in plasma by GC/MS after extraction. The limit of quantification was 10 ng/ml for menthol and 0.5 ng/ml for carvone. The mean maximum plasma levels for menthol were 1196 ng/ml after administration of the test medication and 1492 ng/ml after administration of the reference medication. The bioavailability with respect to the AUC was comparable after administration of test and reference preparation, the 90 % confidence interval was 97 to 105 %. As expected, there were considerable differences for T_max. After application of the enteric coated form the maximum concentration was reached significantly later (3.0 h vs. 1.7 h) compared to the immediate release capsule. Corresponding data were also calculated for carvone. After application of the test medication the maxima of 14 ng/ml for both formulations were reached later (2.5 h vs. 1.3 h). The 90 % confidence interval of the AUC for carvone was 79 to 119 % and therefore slightly outside the acceptable range for bioequivalence of 80 to 125 %. However, this fact should not be relevant, in particular since the dosage of the enteric coated capsule lies at the upper limit of the model text and positive clinical studies, also on the therapeutic equivalence of the two formulations, are available.

Zusammenfassung

Pharmakokinetik von Menthol und Carvon nach Gabe eines magensaftresistenten Pfefferminzöl/Kümmelöl-Präparates

Durch eine magensaftresistente Galenik von Pfefferminzöl/Kümmelöl-Kapseln können durch gastroösophagealen Reflux hervorgerufene Beschwerden des Patienten vermieden werden. Zum Nachweis der Bioäquivalenz der magensaftresistenten Formulierung des Pfefferminzöl/ Kümmelöl-Präparates Enteroplant® (CAS 277309-55-4) und einer schnellfreisetzenden Form wurde die Pharmakokinetik von Carvon und Menthol nach oraler Gabe der beiden Formulierungen im Rahmen einer randomisierten, 2-fach-Cross-over-Studie an 16 gesunden Freiwilligen verglichen. Die Probanden erhielten 180 mg Pfefferminzöl und 100 mg Kümmelöl, einmal in Form zweier magensaftresistenter Kapseln mit je 90 mg Pfefferminzöl (WS® 1340) und 50 mg Kümmelöl (WS® 1520) (Test) und einmal in Form von 5 Kapseln der schnellfreisetzenden Form mit je 36 mg Pfefferminzöl (WS® 1340) und 20 mg Kümmelöl (WS® 1520) (Referenz). Die Einnahme erfolgte nüchtern zusammen mit 250 ml Wasser. Beide Substanzen wurden durch GC/MS nach Extraktion aus Plasma bestimmt. Die Bestimmungsgrenze war 10 ng/ml für Menthol und 0,5 ng/ml für Carvon. Die mittleren maximalen Plasmaspiegel für Menthol waren 1196 ng/ml nach Gabe des Testpräparates und 1492 ng/ml nach Gabe des Referenzpräparates. Die Bioverfügbarkeit, gemessen an Hand der AUC, war nach Gabe von Test- und Referenzpräparat vergleichbar, das 90-%-Konfidenzintervall betrug 97 bis 105 %. Deutliche Unterschiede gab es erwartungsgemäß bei T_max. Nach Gabe der magensaftresistenten Form wurde das Konzentrationsmaximum im Vergleich zur schnellfreisetzenden Kapsel signifikant später erreicht (3,0 h vs. 1,7 h). Entsprechende Daten wurden auch für Carvon ermittelt. Nach Gabe des Testpräparates wurden die Maxima von 14 ng/ml für beide Formulierungen später erreicht (2,5 h vs. 1.3 h). Das 90-%-Konfidenzintervall der AUC für Carvon lag mit 79 bis 119 % knapp außerhalb des für Bioäquivalenz akzeptierten Bereiches von 80 bis 125 %. Dies sollte jedoch nicht von Relevanz sein, zumal die magensaftresistenten Kapseln die maximale musterkonforme Dosierung enthalten und positive Ergebnisse aus klinischen Studien, auch zur therapeutischen Äquivalenz der beiden Formulierungen, vorliegen.

Key words

Caraway oil - Carvone - CAS 277309-55-4 - Enteroplant®, clinical pharmacokinetics - Menthol - Peppermint oil - WS® 1340 - WS® 1520