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DOI: 10.1055/s-0031-1300121
Comparison of the Tissue Affinity of Glucocorticoids to Human Lung, Nasal and Skin Tissue in vitro
Publication History
Publication Date:
26 December 2011 (online)
Summary
High affinity binding of topically applied glucocorticoids to their target tissues is the basis for prolonged action of the drug and reduces efflux into the systemic circulation that might account for adverse effects. Since little information on the accumulation and depletion of glucocorticoids to tissues of therapeutic interest is available the binding behavior of different glucocorticoids to human lung, nasal and skin tissue is now evaluated and drug concentrations in different tissues are compared. Furthermore, the role of tissue lipids and proteins in glucocorticoid binding is investigated.
Therefore, sliced human lung, nasal and skin tissues are incubated with glucocorticoid containing buffers and time course of adsorption and desorption is monitored. Two model glucocorticoids, the highly lipophilic fluticasone propionate (CAS 80474-14-2) and the rather hydrophilic hydrocortisone (CAS 50-23-7) are compared respecting their binding to native and lipid-depleted tissues. While total adsorption rates to different tissues were highly comparable for each glucocorticoid the observed initial desorption was clearly different. Highest initial depletion was seen for lung tissue, lowest for skin tissue. After initial depletion a prolonged desorption of very low concentrations is observed for all tissues. Lipid depletion of tissues did neither change accumulation not depletion behavior except that about twice as high concentrations were bound and depleted, probably due to protein denaturation.
It is concluded that glucocorticoids primarily bind to protein components of human lung, nasal and skin tissues. Connective tissue proteins are discussed to bind glucocorticoids with higher affinity than other protein components, thus preventing high initial release rates. While total amounts of adsorption to different tissues are equivalent and initial desorption of glucocorticoids from saturated tissues varies, highest total remaining concentrations should be observed in skin tissue followed by nasal and lung tissue. Although tissue lipids seem to play no role in total glucocorticoid binding they are suggested to influence the rate constant of uptake and depletion.
Zusammenfassung
Vergleich der Gewebeaffinität von Glucocorticoiden für Lungen-, Nasen- und Hautgewebe in vitro
Eine starke Bindung topisch angewandter Glucocorticoide an ihre jeweiligen therapeutischen Zielgewebe ist einer-seits die Grundlage einer verlängerten Wirkung der Substanzen und reduziert andererseits ihr Anfluten in der systemischen Zirkulation, was für das Auftreten von Nebenwirkungen relevant ist. Da nur wenige Informationen über die Adsorption und Desorption von Glucocorticoiden an therapeutische relevante Gewebe verfügbar sind, wurde nunmehr das Bindungsverhalten verschiedener Glucocorticoide an menschliches Lungen-, Nasen- und Hautgewebe mitein-ander verglichen.
Dazu wurden zerkleinertes Lungen-, Nasen-und Hautgewebe mit Glucocorticoidhaltigen Pufferlösungen inkubiert und der Zeitverlauf der Adsorption und Desorption untersucht. Zwei Modell-Glucocorticoide, das hochgradig lipophile Fluticasonpropionat (CAS 80474-14-2) und das sehr hydrophile Hydrocortison (CAS 50-23-7) wurden hinsichtlich ihres Bindungsverhaltens an native und entfettete Gewebe verglichen. Während die absoluten Adsorptionsraten an verschiedene Ge-webe sehr ähnlich waren, zeigten sich große Unterschiede hinsichtlich der initialen Desorption, die bei Lungengewebe am höchsten und am geringsten beim Hautgewebe war. An die initial hohe Desorptionsrate schloß sich eine Plateauphase mit verminderter Freisetzung an. Eine vorherige Gewebeentfet-tung änderte kaum das Adsorptionsraten das Desorptionsverhalten der Gewebe, jedoch wurden doppelt so hohe Glucocorticoid-Konzentrationen gebunden und freigesetzt, was wahrscheinlich auf die Denaturierung der Gewebeproteine zurückzuführen ist.
Glucocorticoide binden somit vornehmlich an die Proteinstrukturen des menschlichen Lungen-, Nasen- und Hautgewebes. Es wird ausgeführt, daß Bindeewebsproteine Glucocorticoide mit höherer Affinität als andere Protein-Komponenten binden und somit hohe initiale Freiset-zungsraten verhindern. Da die absolut an verschiedene Gewebe gebundenen Glucocorticoid-Mengen ungefähr gleich sind, während sich die Freisezungsraten aus den gesättigten Gewebe unterscheiden, verbleiben die höchsten Glucocorticoid-Konzentrationen im Hautgewebe, gefolgt vom Nasen- und Lungengewebe. Obwohl die Gewebslipide selbst praktisch keine Glucocorticoide binden, beeinflussen sie dennoch möglicherweise die Geschwindigkeit der Bindung an die Gewebe.