Pharmacodynamics and Pharmacokinetics of Pinacidil in Normotensive Volunteers after Repeated Doses of a New Slow-release Tablet Formulation

Summary

Pinacidil (CAS 85371-64-8) is an antihypertensive drug of the class of agents called “potassium channel openers”. The pharmacokinetics of were studied after repeated oral administration of a new slow release tablet formulation (Pindac™) as compared with the standard slow release capsule formulation in healthy volunteers. Eighteen healthy volunteers (3 males and 15 females), aged from 22 to 48 years, and 49 to 95 kg in weight, were given a 12.5 mg dose of each formulation every 12 h for 7 days on two occasions, in a randomized, cross-over trial with at least two weeks interval between trials. Blood samples were drawn immediately before drug administration on the morning of days 1, 2, 3, 4, 5, 6 and 7 and 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 and 36 h after the last drug administration. Blood pressure, heart rate, and respiratory function were assessed at adminission and on the morning of day 0 (baseline), 2 and 7, before drug administration, and at 4, 24 and 36 h after the final administration. Pinacidil plasma levels were determined by an HPLC method. Both formulations elicited similar raductions of systolic and diastolic pressures from 4 h after administration, but did not change heart rate. The main model-independent pharmacokinetic parameters of pinacidil (C_max, T_max, AUC, MRT), as well as the absorption and elimination half-lives were similar with the two formulations. During the study there were no complaints of side-effects with either of the formulations. One advantage of the new formulation as compared to the capsules is that the tablets can be cut easily and the dosage adapted to a patient’s needs.

Zusammenfassung

Pharmakodynamik und Pharmakokinetic von Pinacidil bei Probanden mit normalem Blutdruck nach wiederholter Gabe einer neuen langsam freisetzenden Tablettenformulierung

Pinacidil (CAS 85371-64-8) ist ein neues Antihypertensivum der sogenannten “Kaliumkanalöffner”. Seine pharmakokinetische Wirkung wurde nach wiederholter oraler Gabe einer neuen freisetzenden Tablettenformulierung (Pindac™) an freiwilligen gesunden Versuchspersonen untersucht und mit einer entsprechenden Standardkapselformulierung verglichen. In einem offenen Cross-over-Versuch mit randomisierten Folgen und mit einer mindestens 14tägigen Wash-out-Zeit zwischen den Verabreichungen erhielten 18 freiwillige gesunde Probanden (3 männlichen und 15 weiblichen Geschlechtes) im durchschnittlichen Alter von 22 bis 48 Jahren und mit einem Körpergewicht von 49 bis 95 kg 2mal pro Tag alle 12 h 7 Tage lang je eine 12,5-mg-Einzeldosis der beiden Formulierungen. Blutentnahmen fanden am Morgen vor der Gabe am l., 2., 3., 4., 5., 6. und 7. Tag und 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 und 36 h nach der letzten Gabe statt. Blutdruck, Herzfrequenz und Atemfunktionen wurden bei der Aufnahme und am Morgen des 0. (Baseline), 2. und 7. Tages vor der Verabreichung und 4, 24 und 36 h nach der letzten Gabe gemessen. Die Konzentration von Pinacidil wurde mit Hilfe einer hochdruckflüssigkeitschromatographischen Methode im Plasma bestimmt. Bei beiden Formulierungen war eine vergleichbare Senkung des systolischen und des diastolischen Druckes 4 h nach der Gabe zu beobachten, jedoch kein Wechsel beim Herzschlag. Die wichtigsten modellunabhängigen pharmakokinetische Parameter (C_max, T_max, AUC, MRT) als auch die Absorption- und Eliminationshalbwertzeiten waren bei beiden Formulierungen vergleichbar. Während der ganzen Versuchsperiode wurden bei beiden Formulierungen keine Nebenwirkungen festgestellt. Der Vorteil bei der neuen Formulierung im Vergleich zur Kapselformulierung liegt darin, daß Tabletten leicht zu durchschneiden sind, so daß die Dosis dem individuellen Bedarf des Patienten angepaßt werden kann.

Key words

Antihypertensives - CAS 85371-64-8 - Pinacidil, clinical studies, pharmacodynamics, pharmacokinetics, repeated doses - Pindac™