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DOI: 10.1055/s-0031-1300367
Synthesis and Pharmacological Evaluation of New (Indol-3-yl)Alkylamides and Alkylamines Acting as Potential Serotonin Uptake Inhibitors
Publication History
Publication Date:
28 December 2011 (online)
Summary
A series of new indolylalkylamides 3-18 and alkylamines 19-26 has been prepared in the search of novel 5-hydroxytryptamine (5-HT) uptake inhibitors. Synthesis of N-2,3 or 4-pyridinyl-(indol-3-yl) acetamides and propionamides 3-10 was achieved starting from the corresponding Ph3P/BrCC13 or DCC-activated acids. Reduction of the pyridine nucleus led to the N-piperidinylalkylamides 15-18 via the tetrahydropyridinyl derivatives 11-14, and LiAlH4 reduction afforded the desired amines 19-26. The affinity of these compounds for 5-HT and also dopamine (DA) and noradrenaline (NA) uptake sites was measured. Among the 16 studied amides only N-(methylpiperidin-3-yl)-(indol-3-yl) propionamide 16 exhibited a moderate 5-HT uptake inhibitory effect: 38% at 10 µmol/l. In contrast, the N-pyridinyl-(indol-3-yl)alkylamines 19-26 exerted high inhibition at this concentration and two of them, 23 and 24, remained very efficient at 0.1 µmol/l. Optimal activity was observed in the 4- pyridinyl subseries and was compatible with variation (n = 1, 2) of the length of the interspacing alkylamino chain. Although 23 and 24 were about 17-fold less active than indalpine as 5-HT uptake inhibitors, they demonstrated, like indalpine, excellent selectivity for the 5-HT uptake site versus the DA uptake site. Both amines inhibited tetrabenazine-induced hypothermia and potentiated 5-HTP- induced behavioural effects in mice. The absence of 3,4-dioxyphenylalanine (dopa)-induced behavioural effects with compound 24 suggests possible antidepressant activity through selective inhibition of central neuronal serotonin uptake and/or increased monoamine release.
Zusammenfassung
Synthese und pharmakologische Evaluierung neuer (Indol-3-yl)alkylamide und -alkylamine als potentielle Inhibitoren der Serotonin-Aufnahme
Eine Reihe neuer Indolylalkylamine 3-18 und -alkylamine 19-26 wurde im Rahmen der Suche nach neuen Inhibitoren der Aufnahme von 5-Hydroxytryptamin (5-HT) synthetisiert. Die Synthese von N-2-, 3- oder 4-Pyridinyl-(indol-3-yl)acetamiden und -propionamiden 3-10 erfolgte auf der Grundlage der entsprechenden Säuren, die mit Ph3P/BrCCl3 DCC aktiviert wurden. Die Reduzierung des Pyridin-Kerns führte über die Tetrahydropyridinyl-Derivate 11-14 zu den N-Piperidinylalkylamiden 15-18, und die LiAIH4-Reduzierung ergab die gewünschten Amine 19-26. Die Affinität dieser Verbindungen für 5-HT- sowie Dopamin (DA)- und Noradrenalin (NA)-Rezeptoren wurde gemessen. Unter den 16 untersuchten Amiden zeigte lediglich N-(Methylpiperidin-3-yl)-(indol-3-yl)propionamid 16 einen moderaten Hemmeffekt der 5-HT-Aufnahme: 38% bei 10 µmol/l. Bei derselben Konzentration zeigten die N-Pyridinyl-(indol-3-yl)alkylamine 19-26 eine starke Hemmung, zwei davon (23 und 24) sogar noch bei einer Konzentration von 0,l µmol/l. Eine optimale Aktivität, wie sie in der Reihe der 4-Pyridinyl-Derivate beobachtet wurde, korrelierte mit der Variation (n = 1,2) der Lange der dazwischenliegenden Alkylamino-Kette. Obwohl die Derivate 23 und 24 hinsichtlich der 5-HT-Aufnahmehemmung etwa 17mal weniger aktiv waren als Indalpin, zeigten sie wie Indalpin ausgezeichnete Selektivität für den 5-HT-Rezeptor gegenüber dem DA-Rezeptor. Beide Amine hemmten die Tetrabenazin-induzierte Hypothermie und verstärkten die 5-HTP-induzierten Verhaltensmuster bei Mäusen. Die Abwesenheit von Dopa-induzierten Verhaltenseffekten bei Verbindung 24 deutet auf eine mögliche antidepressive Aktivität hin, die durch selektive Hemmung der zentralen neuronalen Serotonin-Aufnahme und/oder erhöhte Monoamin-Freisetzung ausgelöst wird.