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DOI: 10.1055/s-0031-1300400
Therapeutic Effects of LK 423, a Phthalimido-desmuramyldipeptide Compound, on Dextran Sulfate Sodium-Induced Colitis in Rodents Through Restoring
Publication History
Publication Date:
28 December 2011 (online)
Summary
A new phthalimido compound, N-[2-(2-phthalimidoethoxy)acetyl]-L-alanyl-D-glutamic acid (CAS 142489-47-2, LK 423), was examined for its possible activity to modulate levels and species of cytokines in mice carrying a specific inflamed organ. Colonic inflammation was induced in mice by giving 5% dextran sulfate sodium (DSS) solution as drinking water. The capacity of spleen cells obtained from the DSS-inflamed mice to produce interleukin-10 (IL- 10) in response to mitogen was significantly reduced when compared with the capacity of spleen cells from intact mice. Treatment of the mice administered DSS by subcutaneous multiple injections with a low dose of LK423 resulted in delaying the progression to full-blown inflammation in the colon. The mitogen-stimulated spleen cells obtained from the LK423-treated mice yielded significantly greater amounts of IL-10 and IL-6 than the untreated DSS group, and the peritoneal cells from the LK423-treated mice produced significantly lower levels of tumor necrosis factor α (TNF α) Based on this prophylactic effect of LK423 in the murine colitis model, its therapeutic effect was examined in rats in which colitis had been induced by feeding 3% DSS for 12 days. Intracolonic administration of LK423 to these rats for 7 days resulted in diminishing the ulcerative area in the colon. The immunological characteristics of this new compound are discussed from the point of view of its possible application as a therapeutic agent for inflammatory bowel diseases (IBD) and other inflammatory diseases.
Zusammenfassung
Therapeutische Wirkungen des Phthalimido-desmuramyldipeptid-Derivats LK423 auf die Dextransulfat-Natrium-induzierte Kolitis bei Nagetieren durch Wiederherstellung ihrer Fähigkeit zur Interleukin-10-Produktion
Die neue Phthalimid-Verbindung N-[2-(2-Phthalimidoethoxy)acetyl]-L-alanyl-D-glutaminssäure (CAS 142489-47-2, LK423) wurde auf seinen Einfluß auf die Zytokin-Konzentrationen und -Spezies bei Mäusen mit einem entzündeten Organ untersucht. Durch Verabreichung einer 5%igen Dextransulfat-Natrium-Lösung (dextran sulfate sodium, DSS) als Trinkwasser wurde bei Mäusen eine Kolitis erzeugt. Die Fähigkeit der Milzzellen dieser Mäuse zur Produktion von Interleukin-10 (IL-10) als Reaktion auf Mitogen war signifikant reduziert im Vergleich zu derjenigen der Milzzellen gesunder Mäuse. Die Behandlung der Mäuse, die DSS zu sich nahmen, mit mehrfachen subkutanen Injektionen geringer Dosen von LK423 führte zur Verzögerung der Entwicklung einer hochgradigen Kolitis. Die Mitogen-stimulierten Milzzellen der mit LK423 behandelten Mäuse produzierten deutlich mehr IL-10 und IL-6 als die unbehandelte DSS-Gruppe, und die Peritonealzellen der mit LK423 behandelten Mäuse produzierten signifikant weniger Tumornekrosefaktor Ausgehend von dieser prophylaktischen Wirkung von LK423 im murinen Kolitis-Modell wurde die therapeutische Wirkung der Substanz an Ratten untersucht, bei denen zuvor durch 12tägige Verabreichung einer 3%igen DSS-Lösung eine Kolitis induziert worden war. Die siebentägige Verabreichung von LK423 in den Darm dieser Ratten führte zu einer Reduzierung der ulzerösen Fläche im Kolon. Die immunologischen Eigenschaften dieser neuen Substanz werden unter dem Aspekt einer potentiellen Anwendung als Therapeutikum für Darmentzündungen und andere entzündliche Erkrankungen diskutiert.