Effects of the New Potassium Channel Opener JTV-506 on Coronary Vessels in vitro and in vivo

Summary

The vascular effects of JTV-506 ((-)-(3S,4R)-2,2-bis(methoxymethyl)-4-[(1,6-dihydro- 1-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)amino]-3-hydroxychroman-6-carbonitrile hemihydrate, CAS 170148-29-5), a new potassium channel opener, was evaluated in isolated coronary arteries and anesthetized dogs. JTV-506 (1 nmol/l-3 produced a concentration-dependent relaxation in porcine isolated epicardial large coronary arteries precontracted with KCl (30 mmol/l), phenylephrine (3 histamine (3 serotonin (5HT; 300 nmol/l), prostaglandin F_{2a (PGF 2a} 10 U-46619 (100 nmol/l), endothelin- 1 (ET- 1; 30 nmol/l) and Bay K-8644 (100 nmol/l). JTV-506 was 2.5-8.5 and 13.3-81.5 times more potent than levcromakalim (CAS 94535-50-9) and nicorandil (CAS 65141-46-0), respectively, but was less potent than nifedipine (CAS 21829-25-4). JTV-506 and levcromakalim produced almost a complete relaxation in arteries precontracted with various kinds of vasoconstrictor, except for KCl. In contrast, nifedipine produced about 80-90% relaxation in arteries, precontracted with PGF_2a, U-46619 and ET-l. Thus, this potassium channel opener can be characterized as an agonist-nonselective vasorelaxant. The relaxing effects of JTV-506 and levcromakalim on coronary arteries precontracted with 30 mmol/l KCl was competitively antagonized by 3 glibenclamide, an ATP-sensitive potassium (K_ATP) channel blocker. In canine isolated epicardial large coronary arteries, 10 JTV-506, 10 levcromakalim, 100 nicorandil and 0.1 nifedipine eliminated 10 mmol/l 3,4-diaminopyridine-induced rhythmic contractions. In anesthetized dogs, when administered directly into the coronary artery, JTV-506 induced dose-dependent increases in coronary arterial diameter and coronary blood flow. These results suggest that JTV-506 elicits coronary vasorelaxation through activation of the K_ATP channel. It is expected that JTV-506 might be useful in the treatment of coronary vasospasm in angina pectoris.

Zusammenfassung

Wirkungen des neuen Kalium-Kanalöffners JTV-506 an Herzkranzgefäßen in vitro und in vivo

Die vaskuläre Wirkung von JTV-506 ((-)- (3S,4R)-2,2-Bis(methoxymethyl)-4-[( 1,6-dihydrol- methyl- 6-oxo-3- pyridazinyl) amino]-3- hydroxychroman-6-carbonitrilhemihydrat, CAS 170148-29-5), einem neuen Kalium-Kanalöffner, wurde an isolierten Herzkranzgefäßen und an narkotisierten Hunden untersucht. JTV-506 (1 nmol/l-3 bewirkte eine konzentrationsabhängige Entspannung an isolierten äußeren Schweine-Herzkranzarterien, die mit KCl (30 mmol/l), Phenylephrin (3 Histamin (3 Serotonin (5-HT, 300 nmol/l), Prostaglandin F_{2a (PGF 2a} 10 U-46619 (100 nmol/l), Endothelin-l (ET-l; 30 nmol/l) bzw. Bay K-8644 (100 nmol/l) kontrahiert wurden. JTV-506 war 2,5-8,5 bzw. 13,3-81,5 ma1 stärker als Levcromakalim (CAS 94535-50-9) und Nicorandil (CAS 65141-46-0), aber es war schwächer als Nifedipin (CAS 21829-25-4). JTV-506 und Levcromakalim erzeugten eine fast vollständige Entspannung der Arterien, die mit verschiedenen Vasokonstriktoren, ausgenommen KCl, kontrahiert wurden. Im Gegensatz dazu bewirkte Nifedipin ungefähr eine 80-90%ige Entspannung von mit U-46619 und ET-kontrahierten Arterien. Somit weist dieser Kalium-Kanalöffner keine Selektivität für bestimmte Agonisten auf. Die Wirkung von JTV-506 und Levcromakalim, Herzkranzarterien zu entspannen, die mit 30 mmol/l KCl kontrahiert wurden, wurde durch 3 Glibenclamid, einem ATP-sensitiven Kalium (K_ATP)-Kanalblocker, antagonisiert. An isolierten äußeren großen Herzkranzarterien von Hunden brachten 10 JTV-506, 10 Levcromakalim, 100 Nicorandil und 0,l Nifedipin die durch 10 mmol/l 3,4-Diaminopyridin induzierten rhythmischen Kontraktionen zum Verschwinden. An narkotisierten Hunden, denen eine Dosis in die Herzkranzarterien verabreicht wurde, bewirkte JTV-506 eine dosisabhängige Zunahme der Herzkranzarterienerweiterung und des Blutflusses. Diese Ergebnisse legen nahe, daß JTV-506 eine Gefäßentspannung durch Aktivierung des K_ATP-Kanals bewirkt. JTV-506 könnte daher in der Behandlung von Gefäßverengungen bei Angina pectoris nützlich sein.

Key words

(-)-(3S,4R)-2,2-Bis(methoxymethyl)-4- - [(1,6-dihydro-1-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-amino]- - 3-hydroxychroman-6carbonitrile hemihydrate - CAS 170148-29-5 - Coronary arteries - JTV-506, dog, vascular effects - Potassium channel opener