Pharmacokinetics of Latanoprost in the Cynomolgus Monkey

Summary

Latanoprost (13,14-dihydro-15(R)-17-phenyl-18,19,20- trinor-PGF_2α-isopropyl ester, CAS 130209-82-4, PhXA41, Xalatan®), an antiglaucoma drug, labelled with tritium at carbon 13 and 14 (4.8 μg, 20.8 MBq/eye) was administered topically on the eyes of cynomolgus monkeys. After 0.5 h the concentration of radioactivity in the cornea was estimated to be about 0.6 ng eq/mg tissue. The elimination half-life of total radioactivity in the cornea was about 4 h. The cornea] epithelium contained a higher concentration of radioactivity than the stroma. Cornea seemed to act as a slow release depot to the anterior part of the eye. In the iris, anterior chamber and ciliary body the maxima1 concentrations were 217.0 ±12.9 pg eq/mg, 99.8 ±7.4 pg eq/mg and 54.0 ±4.9 pg eq/mg, respectively, 1h after administration. The elimination halflife of total radioactivity from these tissues was 3-4 h. Trace amounts (0.4-9 pg eq/mg) remained in these tissues 24 h after administration. Initially the radioactivity was present in the conjunctiva, sclera and choroid as well as in the genera1 circulation. Radioactivity passed through the lachrymal ducts and high concentrations were observed in the oesophagus, stomach content, small intestine, bile and urine of a monkey administered latanoprost topical on the eye 0.5 and 1 h before sacrifice. In this animal concentrations of radioactivity were found in the kidney, liver, wall of the small intestine and blood. All other tissues in this animal contained lower concentrations of radioiactivity than the blood. In an animal sacrificed 2 h after administration of tritium labelled latanoprost on one eye and 6 h after administration on the other eye the highest concentrations of radioactivity were found in urine, bile and in the stomach content. Low concentration of radioactivity remained in the kidney and the liver. In a monkey administered latanoprost 12 and 24 h before death low concentrations remained in the colon, bile and urine.

The anterior parts of the eyes from the monkey sacrificed 0.5 and 1 h after administration of latanoprost were cut out from the tissue sections for HPLC analysis. The predominating peak present corresponded to acid of latanoprost (PhXA85). In the stomach the radioactivity chromatographed as latanoprost and the acid of latanoprost. In the small intestine and in bile the main radioactive peak corresponded to 1,2-dinor-acid of latanoprost and in addition several more polar metabolites were present.

In conclusion, latanoprost penetrated the cornea, was hydrolysed and slowly released into the anterior parts of the eye, the site of action. The maximum concentration in the eye was reached after 1 h with an elimination half-life of 3-4 h. In the body the distribution was limited mainly to the gastro-intestinal tract, the kidney, the galland urinary bladder.

Zusammenfassung

Pharmakokinetik von Latanoprost bei Cynomolgus-Affen /3. Mitteilung: Ganzkörperautoradiographische Untersuchung der Gewebeverteilung nach topischer Applikation am Auge

Latanoprost (13,14- Dihydro- 15(R)- 17-phenyl- 18,19,20- trinorisopropylester, CAS 130209-82-4, PhXA41, Xalatan®), ein Glaukommittel, das am 13. und 14. Kohlenstoffatom mit Tritium markiert wurde (4.8 20.9 MBq/Auge), wurde topisch in die Augen von Cynomolgus-Affen verabreicht. Nach 0,5 h betrug die radioaktive Konzentration in der Kornea ca. 0,6 ng eq/mg. Die Eliminationshalbwertzeit der gesamten Radioaktivität in der Kornea betrug ca. 4 h. Das Epithel der Kornea wies eine höhere radioaktive Konzentration als das Stroma auf. Die Kornea scheint als Depot, das den Wirkstoff langsam in den anterioren Teil des Auges freisetzt, zu funktionieren.

In der Iris, der Vorderkammer und im Ziliarkörper betrug die maximale Konzentration 1 h nach Verabreichung 217,0 ± l2,9 pg eq/mg, 99,8 ± 7,4 pg eq/ml bzw. 54,1 ± 4,9 pg eq/mg. Die Eliminationshalbwertzeit der gesamten Radioaktivität dieser Gewebe betrug 3-4 h. Spuren (0,4-9 pg eq/ml) konnten noch 24 h nach Verabreichung in diesen Geweben gefunden werden. Anfangs konnte die Radioaktivität in Konjunktiva, Sklera und Chorioidea sowie in der systemischen Zirkulation nachgewiesen werden. Über die Tränenwege gelangte die Radioaktivität in die Speiseröhre, den Mageninhalt, den Dünndarm, die Galle und den Urin des Affen, wo hohe Konzentrationen gefunden wurden. Latanoprost wurde dabei 30 min bis 1 h vorher topisch verabreicht, bevor das Tier getötet wurde. Konzentrationen an Radioaktivität wurden in den Nieren, der Leber, der Dünndarmwand sowie im Blut nachgewiesen. Alle anderen Tiergewebe enthielten eine geringere Konzentration als das Blut. In einem Versuchstier, das 2 h nach Verabreichung von Tritium-markiertem Latanoprost am einen Auge und 6 h nach Verabreichung am anderen Auge getötet wurde, wurden die höchsten Konzentrationen an Radioaktivität im Urin, der Galle und im Mageninhalt gefunden. Niedrige Konzentrationen an Radioaktivität verblieben in den Nieren und der Leber. Bei Affen, die 12 und 24 h vor der Tötung Latanoprost erhielten, konnten geringe Konzentration im Dickdarm, der Galle und im Urin nachgewiesen werden. Der vordere Augenabschnitt eines getöteten Affen, der 30 min, und 1 h vorher Latanoprost erhielt, wurde aus dem umgebenden Gewebe entfernt, um einer HPLC-Analyse unterzogen zu werden. Der größte dabei entstandene Peak war auf die Latanoprostsäure zurückzuführen. Im Magen konnte mittels Chromatographie radioaktiv markiertes Latanoprost und die Latanoprostsäure gefunden werden. Im Dünndarm und in der Galle korrespondierte der größte radioaktive Peak mit 1,2-Dinor-Latanoprostsäure. Zusätzlich waren weitere polare Metaboliten präsent.

Latanoprost penetriert durch die Kornea, wird hydrolysiert und langsam in den anterioren Teil des Auges, den eigentlichen Wirkort abgegeben. Die maximale Konzentration wurde nach 1 h erreicht bei einer Eliminationshalbwertzeit von 3-4 h. Die Verteilung im Körper beschränkte sich hauptsächlich auf Gastrointestinaltrakt, Nieren sowie Gallenund Harnblase.

Key words

Antiglaucoma drug - CAS 130209-82-4 - Latanoprost, autoradiography, distribution, monkey - PhXA41 - Xalatan®

¹⁾ 1st and 2nd Communication see Arzneim.-Forsch./Drug Res. 49 (I), 225 and 234, resp. (1999).