Investigation on SCH00013, a Novel Cardiotonic Agent with Ca⁺⁺ Sensitizing Action

Summary

The cardiovascular effects of the enantiomers, (+)-SCH00013 and (-)-SCH00013 of a novel cardiotonic agent 4,5-dihydro-6-[1-[2-hydroxy-2-(4-cyanophenyl)ethyl]-1,2,5,6-tetrahydropyrido-4-yl]pyridazin-3(2H)-one (SCH00013) were investigated in vitro and in vivo. The enantiomers of SCH00013 elicited an equipotent positive inotropic effect in isolated guinea-pig papillary muscles. Both of the enantiomers had a modest negative chronotropic effect in isolated guinea-pig right atria and the difference in the chronotropic effects of the enantiomers was not significant. In anesthetized dogs, both enantiomers increased without change in heart rate and slightly decreased blood pressure. These hemodynamic effects of the enantiomers were not significantly different from each other. (+)-SCH00013 and (-)-SCH00013 increased the extent of cell shortening in association with only a small increase in the Ca⁺⁺ transients in indo-l-loaded rabbit cardiomyocytes, and both the increases in cell shortening and transients were not significantly different between the enantiomers. Both isomers equally shifted the relationships between the increases in the cell shortening and transients to the left and upward as compared with the relationships for the elevation of extracellular concentration and isoproterenol, which indicates that the effectiveness of the sensitizing effects of the enantiomers are almost equivalent. The enantiomers of SCH00013 showed equipotent inhibitory effect on the phosphodiesterase (PDE) III activity. The maximal extent and the potency of prolonging effect of the two enantiomers on the effective refractory period were also the same. Thus, the efficacy and potency of the effects on the cardiovascular parameters such as myofibrillar sensitivity, PDE III activity and the effective refractory period for the both enantiomers of SCH00013 are equivalent, indicating that the cardiovascular effects of SCH00013 may be due to equal contribution of both enantiomers.

Zusammenfassung

Studie zu SCH00013 einem neuartigen Kardiotonikum mit Ca⁺⁺-Sensibilationswirkung / 3. Mitteilung: Stereoselektivität der Enantiomeren bei der kardiovaskulären Wirkung

Die kardiovaskulare Wirkung der enantiomeren Formen, d. h. (+)-SCH00013 und (-)- SCH00013 des neuartigen Kardiotonikums 4,5-Dihydro-6-[1-[2-hydroxy-2-(4-cyanophenyl) ethyl]-1,2,5,6-tetrahydropyrido-4-yl]pyridazin-3(2H)-on (SCH00013) wurde in vitro und in vivo untersucht. Die enantiomeren Formen von SCH00013 zeigten an isolierten Papillarmuskeln von Meerschweinchen äquipotente positiv inotrope Wirkung. Beide Enantiomere zeigten an isolierten rechten Vorhöfen von Meerschweinchen eine mäßige negativ chronotrope Wirkung, wobei der Unterschied zwischen den beiden Enantiomeren nicht signifikant war. Bei narkotisierten Hunden erhöhten die beiden Enantiomere die LVdP/dt_max, ohne Veränderung der Herzfrequenz und verminderten geringfügig den Blutdruck. Auch bei diesen hamodynamischen Wirkungen zeigten die beiden Enantiomere keinen signifikanten Unterschied. (+)- SCH00013 und (-)-SCH00013 erhöhten das Ausmaß der Zellverkürzung bei geringfügiger Zunahme der -Transienten in den Herzmuskelzellen von mit Indo-l belasteten Kaninthen, wobei der Unterschied zwischen den beiden Enantiomeren nicht signifikant war. Die beiden Isomere verschoben die Beziehungen zwischen der Zunahme der Zellverkürzung und der -Transienten nach links und nach oben im Vergleich zur Beziehung der Erhöhung der extrazellulären Ca ⁺⁺ -Konzentrationen und Isoproterenol. Dies läßt vermuten, daß die beiden Enantiomere nahezu gleiche Ca⁺⁺ -sensibilisierende Wirkung besitzen. Die enantiomeren Formen von SCH0013 hemmten in gleichem Maße die Aktivität der Phosphodiesterase (PDE) III. Das maximale Ausmaß und die Potenz der verlängernden Wirkung der beiden Enantiomere auf die effektive Refraktärzeit waren ebenfalls identisch. Somit sind die Wirksamkeit und Potenz der Effekte auf die kardiovaskulären Parameter, wie z. B. myofibrilläre Ca⁺⁺-Sensitivität, PDE III-Aktivität und effektive Refraktärzeit, bei beiden Enantiomeren äquivalent, was vermuten läßt, daß beide enantiomeren Formen gleichermaßen zur kardiovaskulären Wirkung von SCH00013 beitragen.

Key words

Cardiotonic agent - 4,5-Dihydro-6-[1-[2-hydroxy-2-(4-cyanophenyl) - ethyl]- 1,2,5,6- tetrahydropyrido-4-yl]pyridazin-3(2H)-one - SCH00013, CA++ sensitization, effective - refractory period, enantiomers, phosphodiesterase inhibition

1)

¹⁾ 1st and 2nd Communication see Arzneim.-Forsch./Drug Res. 49 (I), 398 and 407, resp. (1999).