Study on the Effectiveness of Toborinone (OPC-18790) in the Treatment of Heart Failure in Patients Following Cardiac Surgery

Summary

Toborinone ((±)-6-[3-(3,4-dimethoxybenizylamino)-2-hydroxypropoxyl]-2(1H)-quinolinone, CAS 128667-95-8, OPC-18790), a novel cardiotonic agent with an inhibitory action on phosphodiesterase, is known to have a potent positive inotropic action with no positive chronotropic effect. The effectiveness of this drug in the treatment of heart failure occurring immediately after extracorporeal circulation (ECC) in cardiac surgery was investigated. The study was conducted in 12 patients with valvular heart disease showing a cardiac index (CI) of below 2.8 and/or pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) or pulmonary arterial diastolic pressure (PAD) of above 8 mmHg immediately after extracorporeal circulation. In group A (n = 6) toborinone was infused at a rate of 40 for the first 5 min and then at 10 for 85 min. In group B (n = 6), the drug was infused at a rate of 10 l&kg/min for the entire 90 min. CI, mean systemic arterial pressure (mSAP), mean pulmonary artery pressure (mPAP), CVP, PCWP, and heart rate were measured at 5, 15, 30, 60, and 90 min after the start of infusion. The infusion volume required to maintain a constant PCWP was also estimated. In group A, CI increased rapidly and significantly from the baseline of 2.48 ± 0.23 to 3.57 ± 1.07 at 5 min after the start of infusion, and at that time mSAP was slightly decreased. In group B, CI increased gradually from the baseline of 2.53± 0.18 to 3.08 ± 0.34 l/ at 15 min after the start of infusion, but almost no change was seen in mSAP. During the first 30 min, group A required a significantly larger infusion volume (983 ± 395 ml) than group B (475 ± 184 ml). From 30 to 90 min after the start of infusion, CI remained increased to similar levels in both groups and mSAP levels were also similar. There were no significant differences between the two groups in any other parameter.

Continuous infusion of toborinone appears to be effective for treating heart failure occurring immediately after ECC in cardiac surgery. Initial loading at a rate of 40 rapidly increased CI but was accompanied by mild hypotension. Constant infusion at 10 brought about a more gradual effect that was similar to that of loading at 40 but without inducing hypotension. Thus, infusion at 10 pg/kg/min is considered preferable in order to avoid a larger-than-necessary infusion volume.

Zusammenfassung

Untersuchung der Wirksamkeit von Toborinon (OPC-18790) in der Behandlung von Herzinsuffizienz bei Patienten nach Herzoperation Toborinon ((+)-6-[3-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-2-hydroxypropoxy]-2(IH)-chinolinon, CAS 128667-95-8, OPC-18790), eine neuartige kardiotonische Substanz mit Phosphodiesterasehemmender Wirkung, besitzt potente positiv inotrope Wirkung ohne positiv chronotropen Effekt. Die Wirksamkeit dieser Substanz in der Behandlung von Herzinsuffizienz unmittelbar nach extrakorporaler Zirkulation (ECC) nach einer Herzoperation wurde untersucht.

Die Studie wurde an 12 Patienten mit Herzklappendefekt durchgeführt, deren Herzindex (CI) weniger als 2,8 betrug und mit einem pulmonalen Kapillarkeildruck (PCWP) oder pulmonalen arteriellen diastolischen Druck (PAD) von über 8 mmHg, unmittelbar nach extrakorporaler Zirkulation gemessen. In Gruppe A (n = 6) wurde Toborinon während der ersten 5 min in einer Geschwindigkeit von 40 und danach mit 10 über einen Zeitraum von 85 min infundiert. In Gruppe B (n = 6) betrug die Infusionsgeschwindigkeit während der gesamten 90 min 10 CI, mittlerer arterieller Druck (mSAP), mittlerer pulmonaler arterieller Druck (mPAP), CVP, PCWP und Herzfrequenz wurden 5, 15, 30, 60 und 90 min nach Infusionsbeginn gemessen. Das Infusionsvolumen, das erforderlich war, um den PCWP konstant zu halten, wurde ebenfalls ermittelt.

In Grupye A nahm der CI rasch und signifikant zu: von einem Ausgangswert von 2,48 ± 0,23 l/min/m auf 3,57 ± 1,07 l/min/m² 5 min nach Infusionsbeginn; zu diesem Zeitpunkt war der mSAP leicht erniedrigt. In Gruppe B nahm der CI 15 min nach Infusionsbeginn allmählich vom Ausgangswert 2,53 ± 0,18 auf 3,08 ±0,34 zu, während der mSAP nahezu unverändert blieb. Während der ersten 30 min benötigte Gruppe A ein signifikant größeres Infusionsvolumen (983 ± 395 ml) als Gruppe B (475 ± 184 ml). 30 bis 90 min nach Infusionsbeginn blieb der CI in beiden Gruppen gleichermaßen erhöht, und die mSAP-Werte waren ebenfalls vergleichbar. Auch bei den anderen Parametern zeigte sich kein signifikanter Unterschied.

Toborinon-Dauerinfusion scheint in der Behandlung von Herzinsuffizienz unmittelbar nach ECC bei Herzoperation wirksam zu sein. Die anfängliche Dosis, bei einer Geschwindigkeit von 40 verabreicht, erhöhte den CI, wenn auch von einer leichten Hypotension begleitet. Eine Infusion bei konstant 10 führte zu einem sanfter ansteigenden Effekt, der demjenigen von 40 &kg/min ähnlich war, jedoch ohne eine Hypotension zu induzieren. Somit ist eine Infusion bei 10 im Hinblick auf eine Vermeidung eines unnötig hohen Infusionsvolumens vorzuziehen.

Key words

Cardiotonic agent - CAS 128667-95-8 - Heart failure - OPC-18790 - Toborinone, clinical studies