Subscribe to RSS
DOI: 10.1055/s-0031-1300484
New Insights in the Bronchodilatory and Anti-inflammatory Mechanisms of Action of Theophylline
Publication History
Publication Date:
28 December 2011 (online)
Summary
Phosphodiesterase (PDE) inhibition and adenosine antagonism have been identified as important underlying mechanisms for the bronchodilating and anti-inflammatory action of theophylline (CAS 58-55-9). The aim of the present study was to determine the effects of PDE inhibition by theophylline on cAMP and arachidonic acid (AA) metabolism, namely leukotriene B4 (LTB4) and prostaglandin E2 (PGE2) production, in cultured monocytes in vitro. Monocytes obtained from healthy non-smoking subjects were incubated in adherence at 37 °C for 4 h in the presence of theophylline (0.18, 1.8 and 18 µg/ml, respectively) and stimulated with LPS (10 µg/ml). LTB4, PGE2 and cAMP were measured in the same culture supernatants by direct enzyme immunoassay.
LPS-stimulated generation of cAMP increased significantly (+ 162%) in the presence of theo- phylline (18 µg/ml); production of LTB4 was suppressed (−42%) compared to the baseline, whereas PGE2 production increased significantly (+39%). Produktion of cAMP correlated with increased PGE2 production (r = 0.73, p = 0.025) and with suppression of LTB4 (r = 0.67, p = 0.016). These effects were mimicked by cell permeant nucleotides, such as dibutyryl-cAMP but not by dibutyryl-cGMP and could be abolished by ibuprofen.
These results provide the first evidence that the clinical efficacy of theophylline may result from inhibition of leukotriene production and its capacity to stimulate PGE2 production. The underlying mechanism is suggested as feedback regulatory induction of COX-2 by a prostaglandin driven cAMP-mediated process.
Zusammenfassung
Neue Aspekte zum Mechanismus der bronchodilatatorischen und anitinflammatorischen Wirkung von Theophyllin
Die Hemmung der Phosphodiesterase (PDE) und der Adenosin-Antagonismus sind bekannt als wichtige zugrunde liegende Mechanismen der bronchodilatatorischen und entzündungs- hemmenden Wirkung von Theophyllin (CAS 58-55-9). Das Ziel der vorliegenden Studie be- stand darin, die Effekte der PDE-Hemmung durch Theophyllin auf die cAMP-Produktion und den Arachidonsäure (AA)-Metabolismus, d. h. von Leukotrien B4 (LTB4) und Prostaglandin E2 (PGE2), in kultivierten Monozyten in vitro zu untersuchen.
Monozyten gesunder, nichtrauchender Probanden wurden in Adhärenz bei 37 °C für 4 Stun- den in Gegenwart von Theophyllin (0, 18, 1,8 and 18 µg/ml) inkubiert und mit LPS (10 µg/ ml) stimuliert. LTB4 PGE2 und cAMP wurden direkt in denselben Kulturüberständen durch Enzymimmunoassay bestimmt.
Die LPS-stimulierte Produktion von cAMP nahm signifikant (+162%) in Gegenwart von Theophyllin (18 µg/ml) zu; die Produktion von LTB4 wurde im Vergleich zur Kontrolle ge- hemmt (−42%), indes wurde die PGE2-Produktion signifikant stimuliert (39%). Die cAMP- Produktion korrelierte mit der Zunahme von PGE2 (r = 0,73, p = 0,025) und der Hemmung von LTB4 (r = 0,67, p = 0,016). Diese Effekte konnten durch das zellpermeable Nukleotid Dibutyryl-cAMP, jedoch nicht mit Dibutyryl-cGMP nachgeahmt werden und wurden durch Ibuprofen unterdrückt.
Diese Ergebnisse sind der erste Hinweis, daß die klinische Wirksamkeit von Theophyllin über eine Hemmung der Leukotrien-Produktion und die Fähigkeit zur Stimulation von PGE2 vermittelt werden. Als zugrunde liegender Mechanismus wird eine rückkopplungsgesteuerte Induktion der COX-2 durch einen Prostaglandin-abhängigen cAMP-vermittelten Prozeß angenommen.