Study on the Reduction of Chemotherapy Induced Neutropenia in Mice Using Glucosaminylmuramyl Dipeptide

Summary

Neutropenia is a common and often dose limiting side effect of some chemotherapy regimens. The aim of this study was to investigate the ability of an immunomodulator, glucosaminylmuramyl dipeptide (GMDP, CAS 78113-36-7, romurtide) to reduce chemotherapy induced neutropenia. BALB/c mice were treated with 200 mg kg⁻¹ cyclophosphamide (CY) to induce a reversible neutropenia lasting approximately 6–7 days. There was no change in the duration or depth of neutropenia in mice treated with GMDP for 3 consecutive days (2.5 or 25 mg kg⁻¹) starting the day after CY injection. In addition, at the doses used, the time of administration of GMDP relative to CY did not alter this response. However, a marked neutrophilia compared to controls was consistently observed in all cases. Neutrophil counts of up to 14 times the baseline value were measured 6–7 days after the induction of neutropenia. GMDP had no effect in the absence of CY. Less variation was seen in white cell counts of older non-SPF mice treated with CY. When the activity of GMDP (5 mg kg⁻¹) was compared with G-CSF (granulocyte colony stimulating factor, 100 µg kg⁻¹) in these animals, GMDP showed a consistent trend to reduce the length of neutropenia, however, under the conditions tested only G-CSF treatment resulted in a significant reduction in the duration of neutropenia. In the 12-week-old mice, the neutrophilia seen with both G-CSF and GMDP was much smaller than in the 8-week-old mice, and was not significantly different from that in control mice treated with CY alone.

Zusammenfassung

Studie über die Reduzierung von Chemotherapie-induzierter Neutropenie bei Mäusen durch Glucosaminylmuramyldipeptid

Neutropenie ist eine häufige und oft dosis-begrenzende Nebenwirkung mancher Chemotherapie-Schemata. In dieser Studie sollte untersucht werden, ob der Immunmodulator Glucosaminylmuramyldipeptid (GMDP, CAS 78113-36-7, Romurtid) die durch Chemotherapie induzierte Neutropenie reduzieren kann. BALB/c-Mäuse wurden mit 200 mg kg⁻¹ Cyclophosphamid (CY) behandelt, um eine reversible Neutropenie zu erzeugen, die ca. 6–7 Tage anhielt. Die Mäuse, die 3 Tage lang mit GMDP (2,5 bzw. 25 mg kg⁻¹) behandelt wurden – beginnend 1 Tag nach der CY-Injektion –, zeigten keine Veränderung in der Dauer oder im Ausmaß der Neutropenie. Bei den verabreichten Dosen wurde diese Reaktion auch nicht durch die Zeitspanne zwischen der Verabreichung von GMDP und CY beeinflußt. In allen Fällen war jedoch durchgehend eine ausgeprägte Neutrophilie im Vergleich zu den Kontrolltieren zu beobachten. Der Wert der Neutrophilen-Zählung war 6–7 Tage nach Induzierung der Neutropenie bis zu 14mal so hoch wie der Ausgangswert. GMDP zeigte keine Wirkung, wenn kein CY verabreicht worden war. Bei älteren Nicht-SPF-Mäusen, die mit CY behandelt worden waren, wurden geringere Abweichungen in der Leukozytenzählung ermittelt. Als bei diesen Tieren die Aktivität von GMDP (5 mg kg⁻¹) und G-CSF (granulocyte colony stimulating factor, 100 µg kg⁻¹) verglichen wurde, zeigte GMDP durchgehend eine Tendenz zur Reduzierung der Dauer der Neutropenie, diese wurde jedoch unter den Testbedingungen nur durch Behandlung mit G-CSF signifikant verkürzt. Bei 12 Wochen alten Mäusen war die Neutrophilie sowohl unter G- CSF als auch unter GMDP wesentlich weniger ausgeprägt als bei 8 Wochen alten Mäusen und unterschied sich nicht signifikant von derjenigen der Kontrolltiere, die nur mit CY behandelt wurden.

Key words

CAS 78113-36-7 - Glucosaminylmuramyl dipeptide, effect on neutropenia, mouse - Neutropenia, chemotherapy induced, experimental - Romurtide