Pharmacokinetics of NS-105, a Novel Cognition Enhancer

Summary

The absorption, metabolism and excretion of NS-105 ((+)-5-oxo-D-prolinepiperidinamide monohydrate, CAS 110958-19-5), a novel cognition enhancer, were studied in rats, dogs and monkeys after intravenous or oral administration of ¹⁴C-NS-105. The protein binding of this drug was also investigated in vivo and in vitro.

After the intravenous and oral administrations of ¹⁴C-NS-105, the unchanged drug accounted for most of the plasma radioactivity in all the species tested. After the intravenous injection, the plasma concentration of NS-105 decreased monoexponentially with respective elimination half-lives of 0.67, 2.1 and 1.3 h for the rats, dogs and monkeys. After the oral administration, the plasma concentration of NS-105 reached a maximum within 1 h, then decreased as in intravenous administration in all the species tested. NS-105 was almost completely absorbed from the small intestine, and first-pass metabolism was very limited. As a result, its systemic availability was high; 97% in the rats, 90% in the dogs and 79% in the monkeys. No significant sex-related differences in the plasma concentration profiles of radioactivity were observed in the rats after the oral administration of ¹⁴C-NS-105 (p > 0.05). Food affected the absorption of NS-105. The Cmax and AUC0-oo of radioactivity concentration were proportional to the dose for 1−100 mg/kg of ¹⁴C-NS-105.

There were no marked differences between the intravenous and oral routes in the compositions of urinary radioactivity for any of the species tested. In the urine of dogs, LAM-162 (oxidative metabolite with C-N cleavage of the piperidine ring), LAM-79 (metabolite with 4-hydroxylated piperidine ring), LAM-163 (metabolite with 3-hydroxylated piperidine ring) and M1 (not identified) accounted for 20%, 3%, 6% and 1% of the urinary radioactivity, respectively. In the urine of rats and monkeys, LAM-162 and LAM-79 accounted for 1−6% of the urinary radioactivity, but LAM-163 and M1 were not detected.

After the intravenous and oral administrations, NS-105 was primarily eliminated by renal excretion in all the species tested, approximately 90% of the dose being excreted unchanged in the urine for rats and monkeys and 60% of it for dogs. Excretions of radioactivity in the bile and exhaled air in rats were less than 1.4% of the dose, and lymphatic absorption of radioactivity was only 0.3% of the dose.

The percentage of ¹⁴C-NS-105 bound to serum proteins was less than 3.3% in all the animal species tested, including humans.

Zusammenfassung

Pharmakokinetik des neuartigen Nootropikums NS-105 / 1. Mitteilung: Resorption, Metabolisierung und Ausscheidung bei Ratten, Hunden und Affen nach einmaliger Verabreichung von ¹⁴C-NS-105

Die Resorption, Metabolisierung und Ausscheidung des neuartigen Nootropikums NS-105 ((+)-5-Oxo-D-prolinpiperidinamidmonohydrat, CAS 110958-19-5) wurden an Ratten, Hunden und Affen nach einmaliger intravenöser bzw. oraler Verabreichung von ¹⁴C-NS-105 untersucht. Außerdem wurde die Proteinbindung dieser Substanz in vivo und in vitro geprüft. Nach intravenöser und oraler Verabreichung von ¹⁴C-NS-105 entfiel bei allen getesteten Spezies der größte Teil der Plasma-Radioaktivität auf die unveränderte Substanz. Nach intravenöser Injektion ging die Plasmakonzentration von NS-105 bei Ratten, Hunden und Affen monoexponentiell mit einer Eliminations-Halbwertzeit von 0,67, 2,1 und 1,3 h zurück. Nach oraler Gabe erreichte die NS-105-Konzentration innerhalb von 1 h ihr Maximum und nahm danach bei allen Species in gleicher Weise ab wie nach intravenöser Verabreichung. NS-105 wurde fast vollständig aus dem Dünndarm absorbiert, und der First-pass-Metabolismus war sehr begrenzt. Dementsprechend wurde eine hohe systemische Verfügbarkeit ermittelt: 97% bei Ratten, 90% bei Hunden sowie 79% bei Affen. Nach oraler Verabreichung von ¹⁴C-NS-105 an Ratten wurden keine geschlechtsspezifischen Unterschiede in den Plasmakonzentrationsprofilen der Radioaktivität beobachtet (p > 0,05). Nahrung beeinflußte die Resorption von NS-105. Cmax und AUC0-oo der Radioaktivitätskonzentration verhielten sich proportional zur Dosis bei 1−100 mg/kg ¹⁴C-NS-105.

Im Hinblick auf die Zusammensetzung der Radioaktivität im Urin ergaben sich bei den getesteten Spezies keine signifikanten Unterschiede zwischen intravenöser und oraler Verabreichung. Im Urin von Hunden entfielen 20% der Radioaktivität auf LAM-162 (Oxidationsmetabolit mit C-N-Spaltung am Piperidin-Ring), 3% auf LAM-79 (Metabolit mit 4-hydroxyliertem Piperidin-Ring), 6% auf LAM-163 (Metabolit mit 3-hydroxyliertem Piperidin-Ring) sowie 1% auf M1 (nicht identifiziert). Im Urin von Ratten und Affen betrug die Radioaktivität von LAM-162 und LAM-79 1−6%, während LAM-163 und M1 nicht nachgewiesen wurden. Nach intravenöser und oraler Verabreichung wurde NS-105 bei allen Spezies überwiegend über die Niere ausgeschieden; bei Ratten und Affen wurden 90% und bei Hunden 60% der Dosis unverändert im Urin wiedergefunden. Bei Ratten betrug die Ausscheidung in der Galle und ausgeatmeten Luft weniger als 1,4% der Dosis, und die lymphatische Resorption der Radioaktivität machte lediglich 0,3% der Dosis aus.

Der Anteil von Serumprotein-gebundenem ¹⁴C-NS-105 betrug bei allen getesteten Spezies, einschließlich des Menschen, weniger als 3,3%.

Key words

CAS 110958-19-5 - Cognition enhancer - NS-105, absorption, dog, excretion, metabolism, monkey, rat - (+)-5-Oxo-D-prolinepiperidinamide monohydrate