Vollständige Lymphknotenaufarbeitung beim Rektumkarzinom (cUICC-II/III-Stadium) durch Aceton-Kompression

Sicht des Chirurgen

Einleitung

Multimodale Therapie. In den letzten 25 Jahren hat sich die Therapie des lokal fortgeschrittenen Adenokarzinoms des Rektums (UICC-II/III-Stadium) grundlegend geändert. Mit Einführung der totalen mesorektalen Exzision (TME-Chirurgie) als standardisierte onkologische Resektionstechnik [1] [2] [3] [4] und der präoperativen 5-Fluorouracil-(5-FU-)basierten Radiochemotherapie (RCT) [5] [6] wurden Meilensteine in der multimodalen Therapie des Rektumkarzinoms gesetzt [7] [8]. Heutzutage umfasst die Standardtherapie eine neoadjuvante konkordante Kombination von Strahlen- und Chemotherapie, die qualitätskontrollierte TME-Chirurgie und die postoperative Chemotherapie [7] [8] [9] auf der Grundlage einer engen Kooperation zwischen Strahlentherapeuten, Chirurgen, Pathologen und Onkologen [10].

Rezidivrate und Überleben. In mehreren Multicenterstudien führte die neoadjuvante RCT beim Rektumkarzinom zur signifikanten Reduktion der Lokalrezidivrate und zur langfristigen lokoregionalen Tumorkontrolle über 5 und 10 Jahre [5] [11] und ermöglichte eine höhere Rate an sphinktererhaltenden Operationen gegenüber der primären TME [5, 6, 12 – 14). Zudem hat sich die präoperative RCT auch im klinischen Alltag als gut praktikabel erwiesen und geht mit einer hohen Patienten-Compliance einher.

Trotz aller Fortschritte ist bisher das 10-Jahres-Überleben weitgehend unbeeinflusst geblieben, verglichen mit jenen Patienten, die nach primärer TME-Chirurgie eine 5-FU-basierte RCT erhielten [11]. Prognoselimitierend bleibt das Auftreten von Fernmetastasen, das in bis zu 40 % der Patienten zu erwarten ist [5] [6] [12]. Folglich wird von aktuellen multimodalen Therapieregimen neben einer Steigerung der Effektivität vor allem die Berücksichtigung des individuellen Rezidivrisikos und ein akzeptables Nebenwirkungsprofil erwartet [13] [14] [15].

Histopathologische Resektataufarbeitung

Tumorregression. Bei der Resektatbeurteilung nach aktuellen TNM/UICC-Kriterien mit Überprüfung der TME-Qualität (MERCURY-Kriterien, Angabe des zirkumferenziellen Resektionsrandes [CRM]) stellt der histopathologische Nachweis einer RCT-induzierten kompletten Tumorremission (pCR) den wichtigsten, frühzeitig erfassbaren Surrogat-Endpunkt für eine Therapieresponse dar: Die pCR korreliert signifikant mit einer geringen Lokalrezidivrate, einem besseren tumorfreien (DFS) und gesamten Überleben (OS). Insbesondere Patienten mit dem Status ypT0 ypN0 M0 haben ein DFS und OS von > 86 % [16] [17]. Aus therapeutischer Sicht muss die pCR unbedingt von einer „klinisch-kompletten Remission“ („cCR“) [18], bestimmt durch den rektal-digitalen Tastbefund, eine Prokto-/Rektoskopie und rektale Endosonografie (rEUS), unterschieden werden. Nach neoadjuvanter RCT wiesen Hiotis et al. [19] bei 19,1 % (93 /488 Patienten) der behandelten Rektumkarzinompatienten zwar eine „cCR“ nach; diese wurde aber nur in 25 % (!) der Fälle histopathologisch als pCR bestätigt. In 75 % der post-RCT diagnostizierten „cCR“ wurden histologisch sowohl residuelle Tumorzellnester als auch LK-Metastasen im Mesorektum gefunden.

Mesorektale LK-Metastasen. Grundsätzlich muss man bei einem ypT0-Status in > 5 % der Fälle von vorhandenen mesorektalen Lymphknotenmetastasen ausgehen [20]. In Abhängigkeit von der TME-Qualität, dem Ausmaß der Resektataufarbeitung und der Akribie der histopathologischen Beurteilung des mesorektalen Weichgewebskompartimentes liegt deren prozentualer Anteil vermutlich deutlich höher [21] [22].

Bei 333 Patienten mit einem ypT0-Status nach RCT (KROG-09 – 01-Studie) und Rektumresektion (85 % tiefe anteriore Resektionen, 15 % Rektumexstirpationen) konnten Yeo et al. [23] allein in 9 % der ypT0-Fälle noch LK-Metastasen nachweisen. In der Studie waren bei 122 Patienten (40,1 %) > 12LK im Resektat (gemäß TNM/UICC-Kriterien) untersucht worden; bei 10 Patienten (3,3 %) wurden keine LK detektiert. Im Mittel wurden 11,0 ± 8,6 LK in den ypT0 ypN0-Fällen (304 Patienten, 91,3 %) und 16,2 ± 12,7 LK in den ypT0 ypN + -Fällen (29 Patienten, 8,7 %; p = 0,003) evaluiert. Nach erfolgter postoperativer Chemotherapie (in 85 % der Fälle) und einem Follow-up von 43 Monaten lag das 5-Jahre-DFS bei den Patienten mit ypT0 ypN0 (pCR) bei 88,5 % und das OS bei 94,3 % gegenüber 45,2 % und 72,8 % (p < 0,001) bei Patienten mit ypT0 ypN + .

Postoperative Chemotherapie. Die Frage, ob wirklich alle Patienten mit einer pCR von einer postoperativen Chemotherapie profitieren, ist derzeit unklar [24] [25]. Entscheidend ist, dass Patienten mit residuellen LK-Metastasen nach RCT trotz eines ypT0-Status des Primärkarzinoms eine deutlich schlechtere Prognose haben gegenüber ypN0-Patienten. Zumindest den Patienten mit Status ypT0 ypN + , entsprechend einem ypUICC-III-Stadium, darf nach gegenwärtiger Datenlage eine postoperative Chemotherapie nicht vorenthalten werden.

AC-Methode. Aus chirurgisch-onkologischer Sicht bestätigt erst die histopathologische Aufarbeitung des gesamten mesorektalen Weichgewebskompartiments verlässlich den Status der pCR. Zur Erfüllung dieser Anforderung scheint die AC-Methode aufgrund ihrer Praktikabilität und Effektivität besonders geeignet zu sein [26]. Gerade nach neoadjuvanter RCT werden mit der AC-Methode nicht nur alle LK im Weichgewebskompartiment (unabhängig von ihrer Größe), sondern auch Tumorzell-Deposits, Lymphgefäß-, Blutgefäß- und Perineuralscheideninvasionen standardisiert erfassbar.

„LK-Ausbeute“ und Prognose

Vor diesem Hintergrund sind Äußerungen von Govindarajan et al. [27] über den prognostischen Stellenwert von LK nach neoadjuvanter RCT kritisch zu diskutieren. Allein aufgrund ihrer monozentrischen, retrospektiven, nicht randomisierten Kohortenstudie mit 708 Rektumkarzinompatienten stellen die Autoren die bisher in internationalen Klassifikationssystemen geforderte „Mindestmenge“ von ≥ 12 LK (TNM/UICC-Klassifikation) bzw. ≥ 14 LK (AJCC-Klassifikation) in Frage: Beim Vergleich von 429 (61 %) Patienten nach RCT und TME-Chirurgie gegenüber 279 (39 %) Patienten mit primärer Rektumresektion (Kontrolle) konnten auf GI-Tumoren spezialisierte Pathologen auch nach wiederholter konventioneller manueller LK-Dissektion durchschnittlich nur 10,8 LK nach RCT (Median: 10 LK) gegenüber 15,5 LK (Median: 13 LK) nach primärer OP (p < 0,001) auffinden. Allein bei 63 % der vorbehandelten Patienten und bei 40 % der primär operierten Patienten wurden < 12 LK im mesorektalen Weichgewebskompartiment detektiert. In der multivariablen Analyse waren bei den Patienten nach RCT signifikant weniger LK gegenüber der Kontrollgruppe untersucht worden. Außerdem waren Alter, Geschlecht und der (y)pT-Status signifikant mit der LK-Anzahl assoziiert, nicht jedoch die operative Vorgehensweise (abdominoperineale Rektumexstirpation versus tiefe anteriore Rektumresektion). Das auf 5 Jahre krankheitsbezogene Überleben (DSS) lag für die Gesamtpopulation bei 89,2 %, wobei der Anteil an prognostisch günstigen T0 – bis T2-Stadien allein in der Patientengruppe mit primärer OP 64,5 % (!) und nach neoadjuvanter RCT 59,4 % betrug. Nodal positive Fälle wurden in 33 % der Kontrollgruppe und in 21 % der RCT-Gruppe klassifiziert. Leider wurden von den Autoren weder differenzierte Angaben über das prätherapeutische (cTNM/UICC-Status) noch postoperative Staging ([y]pTNM/UICC-Status) gemacht. Es wird für die Gesamtpopulation summarisch angegeben, dass zwar der (y)pT- und (y)pN-Status die stärksten Einflussfaktoren auf das DSS seien, die LK-Anzahl war aber mit dem DSS nicht signifikant assoziiert.

Zudem zeigte sich nach präoperativer RCT in uni- und multivariaten Analysen eine signifikante Assoziation zwischen der LK-Anzahl und LK-Metastasen mit einem 4 %igen Anstieg der N + -Rate für jeden zusätzlich identifizierten LK. Konkret wurden in Fällen mit lediglich 0 – 3 untersuchten LK in 10,8 % ein ypN + -Status und bei > 19 LK in 31,4 % ein ypN + -Status diagnostiziert.

Eine differenzierte Aussage über den Einfluss der N + -Ratio auf das DSS wird nicht gemacht. Lediglich für die Subgruppe vorbehandelter Patienten mit einem ypN0-Status wird verdeutlicht, dass keine signifikante Assoziation zwischen der Anzahl untersuchter LK und dem DSS besteht. Die Autoren folgern, dass auch eine geringere LK-„Ausbeute“ bei dieser Subgruppe nicht mit einem „Understaging“ einhergeht.

In der Diskussion bestätigen die Autoren grundsätzlich die große Relevanz einer umfassenden Resektataufarbeitung durch erfahrene Pathologen. Aufgrund der hohen Detektionsrate von LK-Metastasen nach der Aufarbeitung von > 19LK stellt diese Zielgröße die größtmögliche diagnostische Sicherheit im postoperativen Staging dar. Gleichzeitig aber halten die Autoren das Erreichen dieser LK-Anzahl (gerade nach präoperativer RCT) in der Routinediagnostik für nicht umsetzbar und stellen sogar die klinische Relevanz der „Mindestforderung“ von 12 LK in Frage.

Zusammenfassend können aus chirurgisch-onkologischer Sicht nur gesicherte Ergebnisse aus randomisierten multizentrischen Phase-III-Studien, wie z. B. der CAO/AIO/ARO-94 – und der CAO/AIO/ARO-04-Studien [5] [11] [28] der German Rectal Cancer Study Group, die obigen, z. T. provokanten Schlussfolgerungen zur Prognose und Tumorbiologie des Rektumkarzinoms entkräften bzw. bestätigen.

Maximale Ausbeute mittels AC-Methode. Hinsichtlich des Erreichens einer maximalen LK-Ausbeute unter standardisierten Bedingungen stellt die AC-Methode [26] die Methode der Wahl dar. Mit ihr können kostengünstig und effizient nicht nur kleine, makroskopisch mit der manuellen LK-Dissektion nicht mehr erkennbare LK erfasst, sondern auch mesorektale Tumorzell-Deposits und Neutralscheideninvasionen dargestellt werden. Nur auf der Basis einer derart optimierten Aufarbeitung können für den Kliniker verlässliche Aussagen über den prognostischen Wert histopathologischer Parameter getroffen werden [29].

Zusammenfassung

Im multimodalen Behandlungskonzept des Rektumkarzinoms ist die neoadjuvante Radiochemotherapie (RCT) lokal fortgeschrittenen Tumoren (cUICC-II-/cUICC-III-Stadien) des unteren (0 – 6 cm ab Anokutanlinie) und mittleren (> 6 – 12 cm) Rektumdrittels vorbehalten. Nach erfolgter RCT sind die qualitätskontrollierte totale mesorektale Exzision (TME) und die umfassende histopathologische Aufarbeitung des Rektumresektats Voraussetzungen zur Evaluation folgender prognostisch relevanter Surrogat-Marker: zirkumferenzieller mesorektaler Resektionsrand (CRM), RCT-induzierte Komplettremission (pCR) und das Tumorregressionsgrading (TRG), Verhältnis untersuchter Lymphknoten zu mesorektalen LK-Metastasen sowie diverser Biomarker als Bestandteil translationaler Forschung. Dabei bleibt die Analyse mesorektaler Lymphknoten nach RCT unter alleiniger Anwendung konventioneller Untersuchungsmethoden (z. B. manuelle LK-Dissektion) problematisch und genügt oft nicht den TNM/UICC-Anforderungen. Demgegenüber ermöglicht die innovative, leicht durchführbare Aceton-Kompression eine verlässliche Komplettaufarbeitung des mesorektalen Weichgewebskompartiments und gewährleistet eine sichere Validierung von histopathologischen und biologischen Parametern. Die AC-Methode sollte in aktuelle Multicenterstudien zur multimodalen Therapie des Rektumkarzinoms eingebunden werden. Schon jetzt ist ihr routinemäßiger Einsatz bei jenen GI-Tumoren zu empfehlen, die einer präoperativen multimodalen Therapie zugeführt werden.

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