Urinary Trypsin Inhibitor and Biliary Atresia - Providing Protection for the Liver?

Summary

Urinary Tyrosine Inhibitor (UTI) is produced in the liver and excreted in urine hepatic inflammation, infection or malignancy. We assess the possible implications of UTI in biliary atresia (BA). Liver function was used to divide 34 postoperative BA patients into 2 groups: Group 1 (n = 25), anicteric (total bilirubin [T-Bil] < 2.0 mg/dl); and Group 2 (n = 9), icteric (total bilirubin > 2.0 mg/dl) with abnormal liver function test results, and repeated episodes of cholangitis. 26 age-matched subjects with no history of liver disease acted as controls. UTI was measured in urine using a double antibody radioimmune assay, and in liver specimens immunohistochemically. Urinary UTI excretion during cholangitis was also investigated. Urinary UTI was significantly greater in Group 1 than in Group 2 or controls. During cholangitis, urinary UTI increased significantly in Group 1 patients, but remained constant in Group 2 patients, and there was a strong immunohistochemical reaction to UTI in liver parenchymal cells and Kupffer cells in Group 1, while there was only a weak reaction in controls, and no reaction in Group 2. UTI may be useful for monitoring hepatocellular reserve in progressive conditions such as BA. Prophylactic UTI administration may also be beneficial and will be investigated in further research.

Résumé

L'inhibiteur de la Trypsine Urinaire (UTI) est produit par le foie et excrété dans les urines durant les infections ou tumeurs malignes du foie. Nous proposons d'évaluer une possible implication d'UTI dans l'atrésie des voies biliaires (BA). La fonction hépatique était utilisée pour diviser 34 patients après intervention pour atrésie des voies biliaires en: Groupe 1 (n = 25), anictérique, (bilirubine totale [T-bil] < 2,0 mg/dl); et Groupe 2 (n = 9), ictérique (T-bil > 2,0 mg/dl) avec des fonctions hépatique anormales et des épisodes répétés de cholangite. 26 sujets du même âge avec aucune histoire hépatique étaient étudiés comme contrôles. L'UTI était mesuré dans les urines utilisant une double méthode radio-immune, et par une technique immuno-histo-chimique dans la biopsie hépatique.

L'excrétion d'UTI était aussi apprécié durant les cholangites. L'UTI urinaire était significativement plus importante dans le Groupe 1 que dans le Groupe 2 ou les contrôles. Durant les épisodes de cholangite, l'UTI urinaire augmentait significativement chez les patients du Groupe 1 mais restait constante chez les patients du Groupe 2, et il y avait une réaction immuno-histo-chimique importante vis-à-vis de l'UTI dans les cellules parenchymateuse du foie et dans les cellules du Groupe 1 alors qu'il y avait une faible réaction dans le groupe contrôle et aucune réaction dans le Groupe 2.

L'UTI peut-être utilisée pour monitorer les réserves hépato-cellulaires dans les maladies évolutives telles que les atrésie des voies biliaires.

L'administration prophylactique d'UTI peut aussi être bénéfique et peut-être l'objet de futures recherches.

Resumen

El inhibidor de la tripsina urinaria (UTI) se produce en el hígado y se excreta por la orina en las inflamaciones, infecciones o tumores de dicho órgano. Estudiamos las posibles implicaciones de la UTI en la atresia biliar (AB). Dividimos 34 pacientes operados de AB en grupos según su función hepática: Grupo 1 (N = 25) anictéricos (bilirrubina total < de 2,0 mg/dl) y Grupo 2 (N = 9) ictéricos (bilirrubina total > 2,0 mg/dl) con pruebas funcionales hepáticas anormales y episodios repetidos de colangitis. Como control se utilizaron 26 pacientes de edades similares sin historia de enfermedad hepática. Se midió la UTI en la orina mediante radioinmunoensayo con doble anticuerpo y en los tejidos hepáticos por inmunohistoquímica. También investigamos la excreción de UTI durante la colangitis. La UTI urinaria estaba significativamente aumentada en el Grupo 1 con respecto al Grupo 2 o a los controles. Durante la colangitis la UTI urinaria aumentó significativamente en el Grupo 1 pero se mantuvo constante en el Grupo 2 y hubo una fuerte reacción inmunohistoquímica a la UTI en el parénquima hepático y en las células de Kupffer en el Grupo 1 mientras que solamente era débil en los controles y no hubo reacción en el Grupo 2. La UTI puede ser útil para monitorizar la reserva hepatocelular en enfermedades progresivas como la AB. La administración profiláctica de UTI podría también ser beneficiosa y debe ser investigada ulteriormente.

Zusammenfassung

Urin-Tyrosin-Hemmer werden in der Leber produziert und mit dem Urin, bei Entzündungen der Leber, Infektionen oder bösartigen Erkrankungen, ausgeschieden. In der vorliegenden Arbeit werden die möglichen Auswirkungen des Urin-Tyrosin-Hemmers (UTI) bei Gallengangsatresien untersucht. 34 Patienten mit Gallengangsatresie wurden postoperativ in zwei Gruppen unterteilt und ihre Leberfunktion untersucht: Gruppe 1 (n = 25) anikterische Patienten mit einem Gesamtbilirubin von < 2,0 mg/dl und Gruppe 2 (n = 9) ikterische Patienten mit einem Gesamtbilirubin von > 2,0 mg/dl und pathologischen Leberfunktionstests sowie rezidivierenden cholangitischen Schüben. 26 altersentsprechende, lebergesunde Patienten wurden als Kontrollgruppe mit untersucht. Die UTI wurde im Urin mittels eines zweifachen Antikörper-Radioimmun-Essays und Lebergewebsproben immunhistochemisch untersucht. Auch die UTI-Ausscheidung im Urin während cholangitischer Schübe wurde überprüft. Ergebnisse: Die UTI war in Gruppe 1 (anikterisch) höher als in Gruppe 2. Während cholangitischer Schübe stieg die UTI bei den Patienten der Gruppe 1 (anikterisch) signifikant an, während sie bei Gruppe 2 (ikterische Patienten) konstant blieb. Darüber hinaus bestand eine starke immunhistochemische Reaktion der UTI in dem Leberparenchym und den Kupfferschen Sternzellen der Gruppe 1, während nur eine schwache Reaktion wie in der Kontrollgruppe und keine Reaktion bei Patienten der Gruppe 2 (ikterische) gefunden wurde. Der Urin-Tyrosin-Hemmer könnte daher für die Überwachung der hepatozellulären Reserve bei progressiven Leberveränderungen wie Gallengangsatresie von Nutzen sein. Vielleicht könnte auch die prophylaktische Gabe von Urin-Tyrosin-Hemmern sich nützlich auswirken, was jedoch weiter untersucht werden muss.

Key words

Urinary trypsin inhibitor - Urinastatin® - Biliary atresia - Prognosis - Liver fibrosis

Mots-clés

Trypsine inhibiteur de la Tyrosine urinaire - Urinastatine - Atrésie des voies biliaires - pronostic - fibrose hépatique

Palabras clave

Inhibidor urinario de la tripsina - Urinastatin® - Atresia biliar - Pronóstico - Fibrosis hepática

Schlüsselwörter

Urin-Tyrosin-Hemmer - Urinastatin - Gallengangsatresie - Leberfibrose

References

• 1 Hirano T, Manabe T. Human urinary trypsin inhibitor, Urinastatin, prevents pancreatic injuries induced by pancreaticobiliary duct obstruction with cerulein stimulation and systemic hypotension in the rat.  Arch Surg. 1993;  128 1322-1329
• 2 Karrer F M, Price M R, Bensard D D. et al . Long-term results with the Kasai operation for biliary atresia.  Arch Surg. 1996;  131 493-496
• 3 Kudo Y, Egashira T, Yamanaka Y. Protective effect of Urinastatin against liver injury caused by ischemia-reperfusion in rats.  Japan J Pharmacol. 1996;  60 239-245
• 4 Miyano T, Suruga K, Tsuchiya H. et al . A histopathological study of the remnant of extrahepatic bile duct in so-called uncorrectable biliary atresia.  J Pediatr Surg. 1997;  12 19-25
• 5 Okamoto T, Inagaki Y, Aoki T. Use of Urinastatin for improving the viability of liver grafts.  Transplant Proc. 1993;  25 2961-2964
• 6 Ohnishi H, Kosuzume H, Ashida Y. et al . Effects of urinary trypsin inhibitor on pancreatic enzymes and experimental acute pancreatitis.  Dig Dis Sci. 1984;  29 26-32
• 7 Ohnishi H, Suzuki K, Niho T. et al . Protective effects of urinary trypsin inhibitor in experimental shock.  Japan J Pharmacol. 1990;  52 383-385
• 8 Vazquez-Estevez J, Stewart B, Schikes R H. et al . Biliary atresia: early determination of prognosis.  J Pediatr Surg. 1989;  24 48-51
• 9 Wakayama T, Mizushima S, Hirose J. et al . Urinary trypsin inhibitor: production in the liver and reabsorption in the kidney of the rat.  Acta Histochem Cytochem. 1996;  29 227-236