Sepsis - Eine immer neue Herausforderung

Editorial

Nach den aktuellen Daten des Kompetenznetzwerkes Sepsis (SepNet) werden auf den Intensivstationen in Deutschland, wie von F. M. Brunkhorst erläutert, jährlich ca. 150 000 Patienten mit einem septischen Krankheitsbild behandelt, davon ca. 75 000 Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock. Die Letalität der schweren Sepsis und des septischen Schocks ist mit über 50 % nach wie vor sehr hoch, die Therapiekosten sind immens. Sepsis stellt somit eine außerordentliche medizinische und ökonomische Herausforderung dar.

Allerdings zeichnen sich insbesondere durch die klinische Einführung neuer Therapieoptionen Möglichkeiten ab, künftig Morbidität und Letalität der Sepsis zu reduzieren. Für den Intensivmediziner ergibt sich daraus die Notwendigkeit, auf der Grundlage aktueller publizierter Forschungsergebnisse eine klinische Wertung dieser neuen Therapieverfahren vorzunehmen.

Spezialisten zu diesem Thema trafen sich daher auf Einladung von F. Bach und F. Mertzlufft im April d. J. in Bielefeld (Bethel) im Rahmen der I. Bielefelder Intensiv Tage (BIT) 2005 zu einem Sepsis-Symposium mit dem Ziel, eine Bestandsaufnahme und Bewertung des medizinisch Möglichen und Sinnvollen vor dem Hintergrund des ökonomisch Machbaren für die Therapie der schweren Sepsis und des septischen Schocks vorzunehmen. Die wesentlichen Ergebnisse dieser I. BIT sind vorliegend zusammengefasst.

Die Begriffsdefinition der Sepsis (aus dem Griechischen kommend) geht auf den deutschen Internisten Hugo Schottmüller zurück [1]. Im aktuellen Verständnis ist Sepsis als komplexe inflammatorische Reaktion des Wirtsorganismus auf infektiöse Mikroorganismen (Bakterien, Viren, Pilze, Protozoen) zu verstehen. Basierend auf einer Konsensuskonferenz des American College of Chest Physicians und der Society of Critical Care Medicine aus dem Jahre 1991 wird Sepsis als ein infektiös induziertes „inflammatory response syndrome” (SIRS) verstanden [2]. Die sog. Bone-Kriterien, wie sie sich im einleitenden Beitrag von H. Gerlach wieder finden, sollten die Begrifflichkeiten vereinheitlichen und den Klinikern objektive Kriterien zur Definition des Krankheitsbildes an die Hand geben. Diese von Bone 1992 veröffentlichte Definition ist aktuell gültig, allerdings sind die Kriterien wenig spezifisch und ermöglichen keine differenzierte Aussage zur Prognose des Patienten und zum Schweregrad des Krankheitsbildes („Staging”).

Aktuelle Bestrebungen [3] gehen dahin, durch neue Definitionen eine größere diagnostische Spezifität zu erreichen, um präzisere Aussagen zu Staging und Prognose machen zu können. Ein neu konzipiertes Klassifikationsschema zur Stratifizierung des septischen Patienten könnte unter Berücksichtigung der Prädisposition, des primären Insultes (Infektion), von Art und Ausmaß der Wirtsantwort (Host Response) und des Grades der krankheitsbedingten Organdysfunktion (sog. PIRO-Konzept) eine bessere Stratifizierung ermöglichen.

Die aktuellen Therapieprinzipien der schweren Sepsis gründen sich auf drei Therapiesäulen: (1) die kausale Therapie durch den Einsatz von Antibiotika und, soweit möglich, die chirurgische Fokussanierung, unterstützt und begleitet durch (2) supportive und (3) adjunktive intensivmedizinische Maßnahmen.

Wie in der klassischen Arbeit von Schottmüller [1] bereits definiert, ist Sepsis als immunologische Reaktion des Wirtes auf ein infektiöses Agens immer Folge einer Infektion. Insofern ist bei Vorliegen einer bakteriellen Infektion die Antibiotikagabe immer Basis der kausalen Therapie. Nationale [4] und internationale [3] [5] Empfehlungen zur Antibiotikatherapie der Sepsis müssen, wie im Beitrag von T. Ziegenfuß ausgeführt, in Kenntnis der lokalen Resistenzlage den regionalen Gegebenheiten angepasst werden. Unisono gilt jedoch das Prinzip einer frühzeitig initiierten und unter Berücksichtigung von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik geeigneten Antibiotikatherapie gemäß der Tarragona-Strategie [6]. Inwieweit und ob Kombinationstherapien Monotherapien überlegen sind, kann derzeit nicht abschließend bewertet werden. Bezüglich der Dauer einer Antibiotikatherapie wird ein starres Regime im Kontext von Resistenzentwicklung und ökonomischen Belangen vermutlich weniger vorteilhaft sein als ein an den Infektionsverlauf adaptiertes Vorgehen unter Berücksichtigung inflammatorischer Parameter.

Neben der Lunge ist die abdominelle Infektion, i. d. R. als Peritonitis, der häufigste Fokus einer schweren Sepsis auf operativen Intensivstationen. Das Konzept einer chirurgischen Herdsanierung als Grundlage der kausalen Therapie geht bis in das 18. Jahrhundert zurück. Wie von G. Pistorius u. Mitarb. ausgeführt, bestehen für die beiden aktuellen Konzepte der Fokussanierung bei Peritonitis, die Etappenlavage und eine einzeitige Fokussanierung mit Massenlavage, jeweils spezifische Indikationen. Voraussetzung für eine frühe chirurgische Intervention, die verfahrensunabhängig im Falle der Peritonitis ebenso wie auch der Mediastinitis (z. B. nach Ösophagusruptur) prognoseentscheidend sein kann, ist die enge vertrauensvolle Kooperation zwischen Chirurg und Intensivmediziner.

Die Folge der systemischen inflammatorischen Antwort des Organismus umfasst u. a. eine systemische Vasodilatation und erhebliche Volumenverschiebungen aus dem Intravasal- in den Extrazellularraum, verbunden mit Störungen der Makro- und Mikrozirkulation. Daher ist es notwendig, durch die zweite Säule der Sepsistherapie, die supportiven Maßnahmen, die kausale Therapie zu begleiten und zu unterstützen. Hier sind insbesondere Maßnahmen zur Stabilisierung des Kreislaufes und der Organfunktionen, einschließlich optimierter Organersatzverfahren, sowie die Aufrechterhaltung der Homöostase zu nennen. Wie von A. Sablotzki u. Mitarb. ausgeführt, kann besonders eine frühe und an Zielwerten orientierte Optimierung der Hämodynamik und des systemischen Sauerstoffangebotes die Letalität der schweren Sepsis senken. Nach den Daten von Rivers et al. [7] ist eine frühe und an der zentralvenösen Sättigung orientierte Optimierung von Hämodynamik und Sauerstoffangebot durch Volumen- und Katecholamintherapie („early goal-directed therapy”) anzustreben.

Neben der frühen hämodynamischen Optimierung kann die Stabilisierung des Metabolismus zu einer Vermeidung von Organdysfunktionen bei schwerer Sepsis beitragen. Hier zeigen die Untersuchungen der Arbeitsgruppe um van den Berghe [8] zur Insulintherapie bei septischen Patienten die Bedeutung der Aufrechterhaltung der Glukosehomöostase. Mittels intensivierter Insulintherapie (Ziel-Blutzucker < 110 mg/dL) konnte die Letalität der so behandelten chirurgischen Intensivpatienten signifikant gesenkt werden [8]. Aus Gründen der Patientensicherheit (Risiko der Hypoglykämie) wird von der Surviving Sepsis Campaign [3] ein Blutzuckerregime mit einem Zielwert von < 150 mg/dL empfohlen.

Besonders die hypermetabole Phase der Sepsis ist begleitet von Störungen des Metabolismus und der Energiebilanz. Zur Stabilisierung der Homöostase zählt daher auch eine differenzierte Ernährungstherapie, mit Vorteilen insbesondere der enteralen Ernährung. Der Stellenwert einer Immunonutrition ist aktuell nicht klar definiert und eine generelle Empfehlung für eine solche Therapie kann derzeit nicht gegeben werden.

Ergänzt werden die beiden ausgeführten Therapieblöcke der schweren Sepsis und des septischen Schocks um die dritte Therapiesäule, die adjuvanten intensivmedizinischen Maßnahmen. Trotz einer Fülle neuer Therapieansätze zur Senkung von Morbidität und Letalität konnten, durch randomisierte, kontrollierte Studien [9] [10] belegt, aktuell nur zwei Therapieverfahren Aufnahme in die Leitlinien finden [3]. Nach M. Max handelt es sich beim Einsatz von Low-dose-Hydrocortison und bei der Therapie mit aktiviertem Protein C (Drotrecogin alfa [aktiviert]) um eine Substitutionsbehandlung eines sepsisbedingten endogenen Mangelzustandes.

Für die adjuvante Therapie des septischen Schocks mit niedrig dosierten Glukokortikoiden (200 - 300 mg/Tag) konnte in einer multizentrischen, randomisiert-kontrollierten Untersuchung [9] sowie zwei weiteren Studien [11] [12] eine Reduktion der Sterblichkeit nachgewiesen werden. Die initiale Verifizierung einer absoluten oder relativen Nebenniereninsuffizienz mittels eines ACTH-Tests sollte derzeit nach den Empfehlungen der Surviving Sepsis Campaign [3] erfolgen, allerdings nicht die frühzeitige Applikation von Hydrocortison verzögern. Mögliche Nebenwirkungen sowie Rebound-Phänomene nach Absetzen der Therapie müssen auch bei der Low-dose-Hydrocortisonbehandlung berücksichtigt werden.

Die sepsisinduzierte Aktivierung von Endothelzellen und Monozyten einerseits und eine reduzierte Effektivität von körpereigenem Protein C andererseits induzieren eine Aktivierung des Gerinnungssystems mit Ausbildung einer disseminierten intravasalen Gerinnungsstörung. Die daraus folgende Thrombosierung der Mikrozirkulation kann Ursache von Organdysfunktionen sein. Dass ein Durchbrechen dieser Kaskade durch den frühen therapeutischen Einsatz von aktiviertem Protein C (Drotrecogin alfa [aktiviert]) bei Patienten mit septischem Schock klinisch erfolgreich ist und die Anzahl überlebender Patienten erhöht, konnte durch eine multizentrische, randomisierte kontrollierte Studie (PROWESS-Studie) belegt werden [10]. Diese positiven Daten sind in einer Nachfolgestudie (ENHANCE-Studie) bestätigt worden [13]. Die Therapie mit aktiviertem Protein C (Drotrecogin alfa [aktiviert], Xigris^®) in einer Dosierung von 24 µg/kg/h über 96 Stunden bei Patienten im septischem Schock führte in der PROWESS-Studie zu einer statistisch signifikanten Reduktion der 28-Tage-Sterblichkeit und wird für Patienten mit einem APACHE II-Score ≥ 25 oder mit mindestens zwei Organversagen in Ergänzung zur Standardtherapie und unter Beachtung der Kontraindikationen mit einer Grad B-Empfehlung belegt [3]. Hinsichtlich des Nebenwirkungspotentials sind aufgrund des antikoagulatorischen Effektes der Substanz insbesondere Blutungskomplikationen zu beachten. Nach dem Ergebnis der ADDRESS-Studie gibt es aktuell keine Indikation für den Einsatz von aktiviertem Protein C (Drotrecogin alfa [aktiviert]) bei Sepsis-Patienten mit niedrigem Schweregrad (isoliertes Organversagen oder APACHE-II-Score < 25) [14].

Der abschließende Beitrag von S. Ridley zeigt die Evaluierungsstrategie neuer Medikamente und Verfahren im Vereinigten Königreich (UK) durch das National Institute for Clinical Excellence (NICE) auf. Ein wesentlicher Aspekt ist hier das Kosten-Nutzen-Risiko bezogen auf die sog. Lebensqualitäts-gewichteten Lebensjahre (Quality adjusted life years, QUALYs) nach dem Intensivaufenthalt. Für das aktivierte Protein C führte diese Evaluation des Kosten-Nutzen-Verhältnisses zu einer nationalen Empfehlung für den Einsatz bei Patienten mit schwerer Sepsis und Multiorganversagen durch erfahrene Intensivmediziner. Im Vergleich zu weiteren nach dieser Methodik von NICE begutachteten Medikamenten stellte sich das aktivierte Protein C (Drotrecogin alfa [aktiviert]) mit 6451 € pro gewonnenem Qualitäts-gewichtetem Lebensjahr als sehr effiziente Pharmakotherapie dar. Die Behandlung mit aktiviertem Protein C (Drotrecogin alfa [aktiviert]) bei Intensivpatienten mit septischem Schock könnte daher unter dem Kosten-Nutzen-Gesichtspunkt auch in Deutschland gegenüber den Kostenträgern offensiver vertreten werden.

Die wissenschaftlichen Erkenntnisse der letzten Jahre sind Meilensteine - nicht nur in der Therapie, sondern auch in einem besseren und erweiterten pathophysiologischen Verständnis der Sepsis. Die im zurückliegenden I. Bielefelder Symposium dargestellten Säulen zur kausalen, supportiven und adjunktiven Therapie stellen den aktuellen Standard einer evidenzbasierten Sepsisbehandlung dar und geben berechtigten Anlass zur Hoffnung, dass die in der Barcelona-Deklaration erhobene Forderung zur Senkung der hohen Sterblichkeit dieses Krankheitsbildes klinisch-intensivmedizinisch auch umgesetzt werden kann. Wichtig ist dabei die Implementierung von Leitlinien, wie sie beispielsweise von der „Surviving Sepsis Campaign” in einer international besetzten Konsensus-Konferenz formuliert worden sind [3]. Dies wird von der deutschen Sepsisgesellschaft nachhaltig unterstützt. Zukünftige Therapiestrategien werden unter Berücksichtigung von Genpolymorphismen und besserer Erregercharakterisierung den aktuellen Immunstatus des Patienten differenzierter in den Blickpunkt nehmen müssen. Alle innovativen Therapiekonzepte können jedoch nur dann erfolgreich sein, wenn sie in kompetenter Weise durch qualifizierte Ärzte und Pflegende in angemessenem Personal-/Patientenverhältnis auf unseren Intensivstationen klinisch umgesetzt werden können. Dazu bedarf es der Bereitstellung von Ressourcen und geeigneten Rahmenbedingungen seitens der Krankenhausleitungen und der Politik, aber auch der Bereitschaft unserer Fachgesellschaften, die Intensivmedizin als einen essentiellen Teil unseres Fachgebietes anzuerkennen und energisch zu vertreten und ihr damit eine Plattform zu geben, die sie in gleicher Weise für ihre hochqualifizierte Arbeit am Patienten und für die gesundheitspolitischen Diskussionen benötigt.

Wir danken daher den Referenten und Autoren der I. Bielefelder Intensiv Tage (BIT) für ihre qualifizierten Beiträge und ihr hohes Engagement für unsere Patienten sowie den Firmen, die diese lebensnotwendige Arbeit trotz aller Schwierigkeiten fortgesetzt unterstützen.

Literatur

• 1 Schottmüller H. Das Problem der Sepsis.  Internist. 1969;  10 93-101
• 2 Bone R C, Balk R A, Cerra F B, Dellinger R P, Fein A M, Knaus W A, Schein R M, Sibbald W J. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis; The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine.  Chest. 1992;  101 1644-1655
• 3 Dellinger R P, Carlet J M, Masur H, Gerlach H, Calandra T, Cohen J, Gea-Banacloche J, Keh D, Marshall J C, Parker M M, Ramsay G, Zimmerman J L, Vincent J L, Levy M M. Surviving Sepsis Campaign Management Guidelines Committee. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock.  Crit Care Med. 2004;  32 858-873
• 4 Vogel F, Bodmann K F. Empfehlungen zur kalkulierten parenteralen Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen.  Chemother J. 2004;  13 46-105
• 5 Bochud P Y, Bonten M, Marchetti O, Calandra T. Antimicrobial therapy for patients with severe sepsis and septic shock: an evidence-based review.  Crit Care Med. 2004;  32 (Suppl) 495-512
• 6 Sandiumenge A, Diaz E, Bodi M, Rello J. Therapy of ventilator-associated pneumonia. A patient-based approach based on the ten rules of „The Tarragona Strategy”.  Intensive Care Med. 2003;  29 876-83
• 7 Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, Peterson E, Tomlanovich M. Early Goal-Directed Therapy Collaborative Group: Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock.  N Engl J Med. 2001;  345 1368-1377
• 8 Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Bruyninckx F, Schetz M, Vlasselaers D, Ferdinande P, Lauwers P, Bouillon R. Intensive insulin therapy in the critically ill patients.  N Engl J Med. 2001;  345 1359-1367
• 9 Annane D, Sebille V, Charpentier C, Bollaert P E, Francois B, Korach J M, Capellier G, Cohen Y, Azoulay E, Troche G, Chaumet-Riffaut P, Bellissant E. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock.  JAMA. 2002;  288 862-871
• 10 Bernard G R, Vincent J L, Laterre P F, LaRosa S P, Dhainaut J F, Lopez-Rodriguez A, Steingrub J S, Garber G E, Helterbrand J D, Ely E W, Fisher C J Jr. Recombinant human protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) study group: Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis.  N Engl J Med. 2001;  344 699-709
• 11 Briegel J, Forst H, Haller M, Schelling G, Kilger E, Kuprat G, Hemmer B, Hummel T, Lenhart A, Heyduck M, Stoll C, Peter K. Stress doses of hydrocortisone reverse hyperdynamic septic shock: a prospective, randomized, double-blind, single-center study.  Crit Care Med. 1999;  27 723-732
• 12 Bollaert P E, Charpentier C, Levy B, Debouverie M, Audibert G, Larcan A. Reversal of late septic shock with supraphysiologic doses of hydrocortisone.  Crit Care Med. 1998;  26 645-650
• 13 Vincent J L, Bernard G R, Beale R, Doig C, Putensen C, Dhainaut J F, Artigas A, Fumagalli R, Macias W, Wright T, Wong K, Sundin D P, Turlo M A, Janes J. for the ENHANCE Study Group . Drotrecogin alfa (activated) treatment in severe sepsis from the global open-label trial ENHANCE: Further evidence for survival and safety and implications for early treatment.  Crit Care Med. 2005;  33 2266-2277
• 14 Abraham E, Laterre P F, Garg R, Levy H, Talwar D, Trzaskoma B L, Francois B, Guy J S, Bruckmann M, Rea-Neto A, Rossaint R, Perrotin D, Sablotzki A, Arkins N, Utterback B G, Macias W L. Administration of Drotrecogin Alfa (Activated) in Early Stage Severe Sepsis (ADDRESS) Study Group: Drotrecogin alfa (activated) for adults with severe sepsis and a low risk of death.  N Engl J Med. 2005;  353 1332-1341