Neue Inotropika und Vasodilatanzien bei akuter Herzinsuffizienz

Kernaussagen

Neue Konzepte zur akuten Herzinsuffizienz

Die akute Herzinsuffizienz (AHI) ist assoziiert mit einer hohen Morbidität und Mortalität und gehört zu den häufigsten Gründen einer Krankenhausaufnahme in den westlichen Ländern. Konträr zum fast ausschließlich evidenzbasierten Management der chronischen Herzinsuffizienz (CHI) basieren die Therapieempfehlungen zur AHI zu großen Teilen auf empirischem Wissen und nur wenigen abgeschlossenen randomisierten Studien. Dies ist unter anderem darauf zurückzuführen, dass bis vor wenigen Jahren Hospitalisationen wegen einer AHI als ein schicksalhaftes und erwartetes Ereignis im Kontinuum der CHI angesehen wurde. Erst seit einigen Jahren wird die AHI als eigene Entität mit unterschiedlichen Ätiologien angesehen.

Therapieprinzipien der akuten Herzinsuffizienz

Therapieziele. Das traditionelle therapeutische Ziel bestand in einer Reduktion der Stauungssymptomatik (Reduktion der Füllungsdrucke) und/oder einer Erhöhung des Herzzeitvolumens. Grundsätzlich korrelieren hämodynamische Zielgrößen und klinisches Outcome nur gering. Therapeutische Targets mit einer deutlich höheren prognostischen Bedeutung sind die myokardiale Protektion, die Erhaltung der Nierenfunktion, die Blutdruckkontrolle und die neurohormonale Modulation. Neue Therapieoptionen müssen also:

symptomatisch zumindest ebenso gut sein wie die derzeitige Nitrat/Diuretika-Therapie,

durch Organerhaltung bzw. Vermeidung von zusätzlichen Organschäden die Rate der Rehospitalisationen sowie die Mortalität vermindern.

Pathophysiologisches Konzept. Um sowohl die traditionellen als auch die neuen medikamentösen Optionen differenziert (s. o.) anzuwenden, wurde in letzter Zeit ein pathophysiologisches Konzept favorisiert, welches die 2 wesentlichen hämodynamischen und klinischen Ausprägungsformen der AHI gegenüberstellt (wobei beide sich überlappen):

„vascular failure”: >75 % der Patienten, überwiegende/inadäquate vaskuläre Nachlasterhöhung und akuter Anstieg der linksventrikulären Füllungsdrücke mit/ohne akuten Hypertonus,

„cardiac failure”,<10 % der Patienten, eine im Vordergrund stehende schwere systolische Funktionsstörung mit Low-Output-Symptomatik.

Medikamente zur Therapie der akuten Herzinsuffizienz

Modulation der neurohormonalen Achse. Neue Medikamente zur Behandlung der „vascular failure” fokussieren auf die Modulation der auch in der AHI jedweder Genese aktivierten neurohormonalen Achse. Diese basieren entweder auf einer Antagonisierung der Vasokonstriktoren wie die Endothelin- oder Vasopressin-Antagonisten oder auf einer zusätzlichen Applikation bereits endogener aufregulierter Vasodilatatoren wie das BNP oder ANP. Im kontrollierten Vergleich zu Placebo (Standardtherapie) hat bisher keine dieser Substanzen eine konsistente Verbesserung der intrahospitalen und mittelfristigen Überlebensrate bzw. eine Verminderung von Rehospitalisationen gezeigt.

Positiv inotrope Substanzen. Ein anderes Therapieprinzip ist der Einsatz positiv inotroper Substanzen. Für Katecholamine und PDE-III-Inhibitoren besteht nur im Rahmen einer sog. Rescue-Therapie in der Low-Output-Situation („cardiac failure”) eine Indikation, jedoch nicht beim „vascular failure”.

Calciumsensitizer. Die neue Substanzgruppe der Calciumsensitizer, speziell das Levosimendan, ist nach den neuesten Studien weniger eine Substanz für die AHI vom vaskulären Typ (REVIVE) als eher für die Low-Output-Situation. In Letzterer kann sie als eine echte Alternative zu Dobutamin bzw. PDE-III-Hemmern angesehen werden. Der Einsatz im kardiogenen Schock erscheint vielversprechend, muss aber noch durch weitere multizentrische Untersuchungen abgesichert werden.

Literatur

• 1 Cleland J G, Swedberg K, Follath F, Komajda M, Cohen-Solal A, Aguilar J C. et al . The EuroHeart Failure survey programme - a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis.  Eur Heart J. 2003;  24 442-463
• 2 Fonarow G C, Adams K F jr, Abraham W T, Yancy C W, Boscardin W J. Risk stratification for in-hospital mortality in acutely decompensated heart failure: classification and regression tree analysis.  JAMA. 2005;  293 572-580
• 3 Komajda M, Follath F, Swedberg K, Cleland J, Aguilar J C, Cohen-Solal A. et al . The EuroHeart Failure Survey programme-a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 2: treatment.  Eur Heart J. 2003;  24 464-474
• 4  . VMAC. . Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated congestive heart failure: a randomized controlled trial.  JAMA. 2002;  287 1531-1540
• 5 Cuffe M S, Califf R M, Adams K F jr, Benza R, Bourge R, Colucci W S. et al . Short-term intravenous milrinone for acute exacerbation of chronic heart failure: a randomized controlled trial.  JAMA. 2002;  287 1541-1547
• 6 Nieminen M S, Bohm M, Cowie M R, Drexler H, Filippatos G S, Jondeau G. et al . Executive summary of the guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure: the Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology.  Eur Heart J. 2005;  26 384-416
• 7 Philbin E F, Cotto M, Rocco T A jr, Jenkins P L. Association between diuretic use, clinical response, and death in acute heart failure.  Am J Cardiol. 1997;  80 519-522
• 8 Cooper H A, Dries D L, Davis C E, Shen Y L, Domanski M J. Diuretics and risk of arrhythmic death in patients with left ventricular dysfunction.  Circulation. 1999;  100 1311-1315
• 9 Mehta R L, Pascual M T, Soroko S, Chertow G M. Diuretics, mortality, and nonrecovery of renal function in acute renal failure.  JAMA. 2002;  288 2547-2553
• 10 Perna E R, Macin S M, Cimbaro Canella J P, Alvarenga P M, Rios N G, Pantich R. et al . Minor myocardial damage detected by troponin T is a powerful predictor of long-term prognosis in patients with acute decompensated heart failure.  Int J Cardiol. 2005;  99 253-261
• 11 Cleland J G, Pennel D, Ray S, Murray G, MacFarlane P, Cowley A, Coats A, Lahiri A. The carvedilol hibernation reversible ischaemia trial; marker of success (CHRISTMAS). The CHRISTMAS Study Steering Committee and Investigators.  Eur J Heart Fail. 1999;  1 191-196
• 12 Gheorghiade M, Zannad F, Sopko G, Klein L, Pina I L, Konstam M A. et al . Acute heart failure syndromes: current state and framework for future research.  Circulation. 2005;  112 3958-3968
• 13 Nieminen M S, Harjola V P. Definition and epidemiology of acute heart failure syndromes.  Am J Cardiol. 2005;  96 5G-10G
• 14 Gheorghiade M, de LL , Fonarow G C, Filippatos G, Metra M, Francis G S. Pathophysiologic targets in the early phase of acute heart failure syndromes.  Am J Cardiol. 2005;  96 11G-17G
• 15 Stough W G, O’Connor C M, Gheorghiade M. Overview of current noninodilator therapies for acute heart failure syndromes.  Am J Cardiol. 2005;  96 41G-46G
• 16 Adams K F jr, Fonarow G C, Emerman C L, LeJemtel T H, Costanzo M R, Abraham W T, Berkowitz R L, Galvao M, Horton D P. Characteristics and outcomes of patients hospitalized for heart failure in the United States: rationale, design, and preliminary observations from the first 100,000 cases in the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE).  Am Heart J. 2005;  149 209-216
• 17 Holmes S J, Espiner E A, Richards A M, Yandle T G, Frampton C. Renal, endocrine, and hemodynamic effects of human brain natriuretic peptide in normal man.  J Clin Endocrinol Metab. 1993;  76 91-96
• 18 Colucci W S, Elkayam U, Horton D P, Abraham W T, Bourge R C, Johnson A D. et al . Intravenous nesiritide, a natriuretic peptide, in the treatment of decompensated congestive heart failure. Nesiritide Study Group.  N Engl J Med. 2000;  343 246-253
• 19 Silver M A, Horton D P, Ghali J K, Elkayam U. Effect of nesiritide versus dobutamine on short-term outcomes in the treatment of patients with acutely decompensated heart failure.  J Am Coll Cardiol. 2002;  39 798-803
• 20 Abraham W T, Adams K F, Fonarow G C, Costanzo M R, Berkowitz R L, LeJemtel T H, Cheng M L, Wynne J. In-hospital mortality in patients with acute decompensated heart failure requiring intravenous vasoactive medications: an analysis from the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE).  J Am Coll Cardiol. 2005;  46 57-64
• 21 Oliva F, Latini R, Politi A, Staszewsky L, Maggioni A P, Nicolis E, Mauri F. Intermittent 6-month low-dose dobutamine infusion in severe heart failure: DICE multicenter trial.  Am Heart J. 1999;  138 247-253
• 22 O’Connor C M, Gattis W A, Uretsky B F, Adams K F jr, McNulty S E, Grossman S H. et al . Continuous intravenous dobutamine is associated with an increased risk of death in patients with advanced heart failure: insights from the Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST).  Am Heart J. 1999;  138 78-86
• 23 Burger A J, Elkayam U, Neibaur M T, Haught H, Ghali J, Horton D P, Aronson D. Comparison of the occurrence of ventricular arrhythmias in patients with acutely decompensated congestive heart failure receiving dobutamine versus nesiritide therapy.  Am J Cardiol. 2001;  88 35-39
• 24 Sackner-Bernstein J D, Kowalski M, Fox M, Aaronson K. Short-term risk of death after treatment with nesiritide for decompensated heart failure: a pooled analysis of randomized controlled trials.  JAMA. 2005;  293 1900-1905
• 25 SIRIUS II .PDL reports positive results in phase I clinical trial (SIRIUS II) of ularitide for decompensated congestive heart failure. April 18, 2005. Available at. Accessed October 3, 2005 http://www. pdl.com -18 - 4-2005. Ref Type: Abstract
• 26 Mitrovic V, Seferovic P, Simeunovic D. et al . A randomized, double-blind, placebo-controlled phase II study of ularitide in patients with acute decompensated congestive heart failure.  Eur Heart J. 2005;  Ref Type: Abstract
• 27 Teerlink J R. The role of endothelin in the pathogenesis of heart failure.  Curr Cardiol Rep. 2002;  4 206-212
• 28 Aronson D, Burger A J. Neurohormonal prediction of mortality following admission for decompensated heart failure.  Am J Cardiol. 2003;  91 245-248
• 29 Aronson D, Burger A J. Neurohumoral activation and ventricular arrhythmias in patients with decompensated congestive heart failure: role of endothelin.  Pacing Clin Electrophysiol. 2003;  26 703-710
• 30 Cheng J W. Tezosentan in the management of decompensated heart failure.  Cardiol Rev. 2005;  13 28-34
• 31 Teerlink J R, McMurray J J, Bourge R C, Cleland J G, Cotter G, Jondeau G. et al . Tezosentan in patients with acute heart failure: design of the Value of Endothelin Receptor Inhibition with Tezosentan in Acute heart failure Study (VERITAS).  Am Heart J. 2005;  150 46-53
• 32 McMurray J JV, Teerlink J R, Bourge B. et al .Value of Endothelin Receptor Inhibition with Tezosentan in Acute heart failure Studies (VERITAS): two multi-center, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trials assessing the efficacy, safety and tolerability of tezosentan in acute heart failure. American College of Cardiology Annual Scientific Session 2005, March 6 - 9, Orlando, Florida. Late Breaking Clinical Trials 2. ACC 2005. Ref Type: Abstract
• 33 Sanghi P, Uretsky B F, Schwarz E R. Vasopressin antagonism: a future treatment option in heart failure.  Eur Heart J. 2005;  26 538-543
• 34 Francis G S, Benedict C, Johnstone D E, Kirlin P C, Nicklas J, Liang C S, Kubo S H, Rudin-Toretsky E, Yusuf S. Comparison of neuroendocrine activation in patients with left ventricular dysfunction with and without congestive heart failure. A substudy of the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD).  Circulation. 1990;  82 1724-1729
• 35 Gheorghiade M, Gattis W A, O’Connor C M, Adams K F jr, Elkayam U, Barbagelata A, Ghali J K, Benza R L, McGrew F A, Klapholz M, Ouyang J, Orlandi C. Effects of tolvaptan, a vasopressin antagonist, in patients hospitalized with worsening heart failure: a randomized controlled trial.  JAMA. 2004;  291 1963-1971
• 36 Gheorghiade M, Orlandi C, Burnett J C, Demets D, Grinfeld L, Maggioni A. et al . Rationale and design of the multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the Efficacy of Vasopressin antagonism in Heart Failure: Outcome Study with Tolvaptan (EVEREST).  J Card Fail. 2005;  11 260-269
• 37 Ewy G A. Inotropic infusions for chronic congestive heart failure: medical miracles or misguided medicinals?.  J Am Coll Cardiol. 1999;  33 572-575
• 38 Felker G M, O’Connor C M. Inotropic therapy for heart failure: an evidence-based approach.  Am Heart J. 2001;  142 393-401
• 39 Cleland J G, McGowan J. Levosimendan: a new era for inodilator therapy for heart failure?.  Curr Opin Cardiol. 2002;  17 257-265
• 40 Moiseyev V S, Poder P, Andrejevs N, Ruda M Y, Golikov A P, Lazebnik L B. et al . Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction. A randomized, placebo-controlled, double-blind study (RUSSLAN).  Eur Heart J. 2002;  23 1422-1432
• 41 Follath F, Cleland J G, Just H, Papp J G, Scholz H, Peuhkurinen K. et al . Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial.  Lancet. 2002;  360 196-202
• 42 Lehmann A, Lang J, Boldt J, Isgro F, Kiessling A H. Levosimendan in patients with cardiogenic shock undergoing surgical revascularization: a case series.  Med Sci Monit. 2004;  10 MT89-MT93
• 43 Delle K G, Buberl A, Geppert A, Neunteufl T, Huelsmann M, Kopp C, Nikfardjam M, Berger R, Heinz G. Hemodynamic effects of a continuous infusion of levosimendan in critically ill patients with cardiogenic shock requiring catecholamines.  Acta Anaesthesiol Scand. 2003;  47 1251-1256
• 44 Delle K G, Heinz G. Levosimendan in cardiology and intensive care medicine.  Wien Klin Wochenschr. 2004;  116 6-14
• 45 Parissis J T, Adamopoulos S, Antoniades C, Kostakis G, Rigas A, Kyrzopoulos S, Iliodromitis E, Kremastinos D. Effects of levosimendan on circulating pro-inflammatory cytokines and soluble apoptosis mediators in patients with decompensated advanced heart failure.  Am J Cardiol. 2004;  93 1309-1312
• 46 Fuhrmann J, Schmeisser A, Schulze M, Schön S, Weinbrenner C, Strasser R H. Levosimendan in advanced cardiogenic shock improved survival compared with enoximone.  Circulation. 2004;  110(III) 478