Therapie der Mehrgefäßerkrankungen

Herzchirurgische Sicht

Häufigkeit und Indikationen von Koronaroperationen

Derzeit werden nach Angaben der Deutschen Gesellschaft für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie (DGTHG) pro Jahr ca. 100 000 Herzoperationen mithilfe der Herz-Lungen-Maschine durchgeführt. Ungefähr 65 % davon sind Eingriffe an den Herzkranzgefäßen. Der Anteil isolierter Koronaroperationen hat in den letzten Jahren nicht zuletzt aufgrund des Fortschritts im Bereich der interventionellen Behandlung der koronaren Herzerkrankung leicht abgenommen (Abb. [1]).

Abb. 1 Entwicklung der Koronarchirurgie in Deutschland zwischen 1994 und 2005 (Deutsche Gesellschaft für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie, Februar 2006).

In der täglichen Praxis wird die Indikation zur koronaren Bypassoperation derzeit von den behandelnden Kardiologen gestellt. Dies geschieht theoretisch auf Grundlage der Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie - Herz- und Kreislaufforschung (DGK), welche in Kooperation mit der Deutschen Gesellschaft für Prävention und Rehabilitation von Herz-Kreislauferkrankungen (DGPR) und der DGTHG erarbeitet wurden [1]. Nach diesen Leitlinien ist entweder eine perkutane koronare Intervention (PCI) oder die aortokoronare Bypassoperation (CABG) indiziert (Abb. [2]). Die Indikationen für die CABG ist gegeben bei:

• Patienten mit Hauptstammstenose,

• Patienten mit Dreigefäßerkrankung und proximaler LAD-Stenose,

• Patienten mit deutlich reduzierter Pumpfunktion und nur noch einem einzigen offenen Gefäß.

Sonst wird zumindest in diesen Leitlinien als primäres Vorgehen die PCI nahe gelegt. Einschränkend muss hinzugefügt werden, dass diese Leitlinien vor der Verfügbarkeit der „drug eluting stents” (DES) erstellt wurden.

Abb. 2 Leitlinien zur Therapie von Patienten mit symptomatischer KHK (Deutsche Gesellschaft für Kardiologie - Herz- und Kreislaufforschung, März 2003); CABG = coronary artery bypass grafting = koronare Bypassoperation, PCI = perkutane Koronarintervention, GE = Gefäßerkrankung, Med* = medikamentöse Therapie (entscheidend ist die Reduktion der Morbidität, also Reduktion von Beschwerden und Ischämie, Steigerung der Leistungsfähigkeit).

Im Folgenden soll anhand der aktuellen Datenlage ermittelt werden, ob diese Indikationen nach wie vor als „evidence based medicine” gerechtfertigt sind, oder ob aus herzchirurgischer Sicht hierzu Diskussionsbedarf besteht.

Stand der Studien

Zum derzeitigen Zeitpunkt gibt es keine aktuellen ausgewerteten Studien, die den Stand der Koronarversorgung 2006, d. h. unter Verwendung von DES bzw. arteriellen Conduits bei der Bypassoperation genügend berücksichtigen. Entsprechende Studien (SYNTAX-Studie, FREEDOM-Studie, CARDIA-Studie, COMBAT-Studie) sind in Planung bzw. haben bereits multizentrisch begonnen. Somit ist es derzeit nur möglich, die historischen Studien heranzuziehen und zu versuchen, die dabei erzielten Ergebnisse auf die gegenwärtigen Behandlungsmethoden zu extrapolieren.

CABG versus konservative Therapie

Zu diesen wichtigen Vergleichsstudien muss einschränkend hinzugefügt werden, dass die meisten dieser Arbeiten aus den 70er Jahren stammen. Dennoch beruhen die Hauptleitlinien der American Heart Association (AHA) aus dem Jahre 2004 vorwiegend auf diesen Daten [2] [3]. Aus den Ergebnissen dreier groß angelegter prospektiv randomisierter Studien (CAS-Study [4] [5] [6] [7] [8], VA-Study [9] [10], und ECS-Study [11]) ging hervor, dass die koronare Bypassoperation gegenüber der medikamentösen Therapie einen Überlebensvorteil bei Hauptstammstenose [4] [5] [7] und koronarer Dreigefäßerkrankung mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion bietet [4] [8] [12]. Darüber hinaus zeigen die Ergebnisse des retrospektiven CASS-Registers (n = 25.000) Überlebensvorteile des Chirurgiearms bei der koronaren Dreigefäßerkrankung mit guter Linksherzfunktion und bei proximaler LAD-Stenose [13] [14]. Je schlechter die Linksherzfunktion in den Studien beschrieben war, desto mehr profitierten die Patienten von der operativen Revaskularisierung [6] [9] [10] [12] [13] [14].

CABG versus interventionelle Therapie Prospektiv randomisierte Studien Die Vergleichsstudien CABG versus PCI können aus interventioneller Sicht in 3 Gruppen eingeteilt werden: PTCA ohne Stent: BARI 15 16 17 18 19 20 21 22, CABRI 23 24, GABI 25, RITA 26 27 28 29, EAST 30 31 32 33, ERACI 34, MASS-II 35, French 36, PTCA mit Stent: ERACI-II 37 38, ARTS-I 39 40 41 42 43, AWESOME 44, SOS 45, PTCA mit DES: ARTS II 46. PTCA versus CABG Noch vor der Einführung von Koronarstents wurden zahlreiche randomisierte Studien veröffentlicht, die die Ballondilatation per se (PTCA) mit Bypassoperationen verglichen 15 17 23 25 26 27 28 30 31 32 34 35. Die Tendenz in diesen Studien war, dass keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Mortalität oder der Inzidenz an Myokardinfarkten im Follow-up beschrieben wurden 47. Angina-pectoris-Symptomatik, Re-Interventionen. Signifikant erhöht war das Wiederauftreten der Angina-pectoris-Symptomatik (BARI [16, 17, 21], CABRI [23], RITA [28], EAST [30, 31, 33], MASS II [35]) und ein erhöhter Bedarf an wiederholten Revaskularisierungsmaßnahmen in der PTCA-Gruppe (BARI [16, 17], CABRI [23], RITA [28], EAST [33], MASS II [35], French [36]). Exemplarisch bedurften bei der BARI-Studie 8 % der CABG- und 54 % der PTCA-Patienten einer wiederholten Revaskularisierung (PTCA, CABG oder beides) innerhalb von 5 Jahren [16]. Mortalität bei Diabetes mellitus. Bezüglich der Mortalität zeigte sich im Langzeit-Follow-up der BARI-Studie eine signifikant geringere allgemeine 5-Jahres-Sterblichkeit im CABG-Arm (4,9 % vs. 8 % im PTCA-Arm, p = 0,022). Dies war in erster Linie in der Gruppe von Patienten mit Diabetes mellitus evident, während die Gruppe von Patienten ohne Diabetes keinen signifikanten Unterschied aufwies [16, 17] (Abb. 3). Ein späterer Follow-up der BARI-Studie nach 7 Jahren zeigte erneut einen signifikanten Überlebensvorteil der CABG-Gruppe im Vergleich zur PTCA-Gruppe (p < 0,05), wobei dieser Benefit erneut in erster Linie für Patienten mit Diabetes mellitus beschrieben war [22]. Ähnliche Ergebnisse bezüglich verbesserter Überlebensraten bei Patienten mit Diabetes mellitus nach CABG wurden auch in der CABRI-Studie beschrieben [23]. Abb. 3 Überlebensraten von Patienten mit KHK nach CABG versus PTCA bei Patienten mit Diabetes mellitus. Diese Ergebnisse der BARI-Studie zeigen eine signifikant bessere Überlebensrate von Patienten nach CABG versus PTCA (p = 0,003, modifiziert nach der Publikation in Circulation 1997 [17]. Mortalität in anderen Fällen. Weitere Subgruppenanalysen der BARI-Studie ergaben, dass nicht nur Patienten mit Diabetes mellitus, sondern auch Patienten, bei welchen die linke A. thoracica interna (LIMA) als Conduit verwendet wurde, einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber der PTCA-Gruppe hatten (p < 0,005) [20]. Ferner war die Mortalität in der CABG-Gruppe im Vergleich zur PCI-Gruppe in folgenden Fällen geringer: bei Hochrisikopatienten (instabile Angina pectoris, Non-STEMI-Infarkt, 4,9 % vs. 8,8 % bei PCI), bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (Mortalität nach PTCA 27,7 % vs. 16,4 % nach CABG), bei Patienten älter als 65 Jahre [21]. Revaskularisierung. In der CABG-Gruppe konnte ein höherer Grad der kompletten Revaskularisierung erreicht werden (z. B. BARI-Studie: 84,1 % vs. 70,5 %, p < 0,001) [16]; ähnliche Ergebnisse wurden auch für die RITA-, EAST- und MASS-II-Studien beschrieben [28, 29, 30, 31, 33, 35]. Kostenanalyse. In der Kostenanalyse war die PTCA als Primärmaßnahme deutlich günstiger verglichen mit der Bypassoperation. Bedingt durch die höhere Re-Interventionsrate mit erneuter Hospitalisierung nach PTCA waren beide Verfahren bezüglich der Kosten in der Langzeitanalyse allerdings gleichwertig (BARI [18], RITA [27], EAST [32]). PCI mit Stent versus CABG Vier prospektiv randomisierte Studien verglichen PCI mit Stent vs. CABG bei koronarer Mehrgefäßerkrankung: ERACI-II 37 38, ARTS-I 39 40 41 42 43, AWESOME 44, SOS 45. In der AWESOME-Studie wurde insbesondere auf Hochrisikopatienten mit akutem Myokardinfarkt, schlechter linksventrikulärer Funktion, koronarer Re-Operation und Z.n. Insertion einer IABP eingegangen. Mortalität. Bezüglich der Mortalität zeigen sich in den meisten der genannten Studien keine signifikanten Unterschiede. Nur die ERACI-II-Studie zeigte einen Überlebensvorteil der PCI-Patienten nach 18 Monaten (96,9 % vs. 92,5 %), wobei in dieser Studie eine relativ hohe 30-Tage-Mortalität in der CABG-Gruppe mit 5,7 % angegeben wurde (gemäß der aktuellen Daten der DGTHG beträgt die Letalität nach CABG 2,7 %). Nach 3 bzw. 5 Jahren war jedoch der Unterschied in der Mortalität aufgrund einer höheren Sterblichkeit im PCI-Arm nicht mehr signifikant unterschiedlich. Die gleiche Studie beschrieb nach 5 Jahren eine höhere Freiheit von „major adverse cardiac events” (MACE) im CABG-Arm (p = 0,013) 38. Interessanterweise ergibt die Analyse der SOS-Studie eine signifikant niedrigere Mortalität in der CABG-Gruppe im Follow-up von 2 Jahren (2 % vs. 5 %, p = 0,01), wobei hier anzumerken ist, dass in nahezu 82 % der Fälle die LIMA als arterielles Bypassconduit verwendet wurde 45. Weitere Unterschiede in der Mortalität sind bei der Betrachtung von Subgruppen, wie z. B. Patienten mit Diabetes mellitus zu finden. Auch hier zeigt sich in der ARTS-I-Studie eine signifikant höhere 1-Jahres-Überlebensrate in der CABG-Gruppe (p = 0,001) 40. Auch nach 5 Jahren war die Mortalität in der PTCA-Gruppe mit Diabetes tendenziell höher als im CABG-Arm (13,4 % vs. 8,3 %, p = 0,27) 43. Innerhalb der ARTS-Studie wurden CABG-Patienten eher komplett revaskularisiert als PCI-Patienten (84,1 % vs. 70,5 %, p = 0,01). Die besten Ergebnisse hierbei bezüglich des ereignisfreien Überlebens nach 1 Jahr kamen in dem komplett versorgten CABG-Arm mit einem Unterschied von 20 % gegenüber dem inkomplett versorgten PCI-Arm zustande 41. Re-Interventionen. Signifikant unterschiedlich in fast allen Studien war wiederum die Anzahl der erneut notwendigen Interventionen in der PCI-Gruppe (ARTS 39 42, ERACI II 38, SOS: 45), sowie das Wiederauftreten von Angina pectoris (ARTS 42 43, ERACI II 38, SOS 45). Alle bis 2001 veröffentlichten randomisierten CABG-vs.-PCI-Studien sind in der Metaanalyse von Hoffmann [48] zusammengefasst: Bei der Therapie der Mehrgefäßerkrankung hatten Patienten nach CABG im Vergleich zur PCI eine signifikant erniedrigte 5- und 8-Jahres-Mortalität (p < 0,025 und p < 0,030) mit einer geringeren Inzidenz von erneuter Angina pectoris und erneuten Revaskularisationen. Allerdings muss erwähnt werden, dass durch die Verwendung von Stents die Reinterventionsrate nach PCI halbiert werden konnte. PCI mit DES versus CABG In neueren kardiologischen Studien zeigte sich, dass die Restenose-Rate und Anzahl der Re-Interventionen nach PCI mit DES deutlich verringert werden konnte. Vergleichbare Ergebnisse bezüglich einer Reduktion der Mortalität und einer Reduktion der Inzidenz von postinterventionellen Myokardinfarkten konnten hingegen noch nicht dokumentiert werden 49. Bisher gibt es noch keine Veröffentlichung einer prospektiv randomisierten Multicenter-Studie zwischen PCI mit DES vs. CABG. Die ARTS-II-Studie ist die bisher einzige Veröffentlichung eines multizentrischen Vergleichs zwischen einer neuen PCI-Gruppe mit DES und der historischen PCI-Gruppe mit BMS aus der ARTS-I-Studie bzw. den CABG-Arm der ARTS-I-Studie 39 46. In dieser Studie war bei der Verwendung von DES im Vergleich zu den BMS der ARTS-I-Studie eine signifikante Verringerung an MACE beschrieben worden. Ferner konnte sowohl die Mortalität als auch die koronare Re-Interventionsrate im PCI-Arm mit DES deutlich verringert werden. Allerdings handelt es sich dabei, wie oben erwähnt, um keine prospektiv randomisierte Studie, welche aktuelle Aspekte der koronaren Bypassoperation, wie z. B. die arterielle Revaskularisierung, berücksichtigt. Eine neue retrospektive, „pair-matched” Studie befasst sich mit dem Vergleich von arterieller CABG mit PCI + DES. Der Anteil der versorgten Koronargefäße war in der CABG-Gruppe höher (2,71 vs. 2,24, p = 0,001). Nach einem durchschnittlichen Follow-up von 12 Monaten trat kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Mortalität bei relativ geringer Patientenzahl (n = 87 pro Gruppe) auf (0 für CABG und 2,3 % für PCI). Jedoch war das Wiederauftreten von Angina pectoris in der PCI-Gruppe signifikant höher (29,9 % in der PCI-Gruppe und 12,6 % in der CABG-Gruppe, p = 0,005). Das reinterventionsfreie Überleben war in der CABG-Gruppe ebenfalls signifikant besser (96 % vs. 88 %, p = 0,015) 50. Retrospektive Studien Neben den oben beschriebenen, größtenteils prospektiv randomisierten Studien gibt es wichtige retrospektive Register, die aufgrund der Tatsache, dass alle versorgten Patienten in die Untersuchungen eingeschlossen wurden, eher die tatsächliche Wirklichkeit widerspiegeln als die mit engen Einschlusskriterien versehene prospektive Studien. Außerdem warten diese Register z. T. mit beachtlichen Patientenzahlen auf. Folgende Studien zeigen die höchsten Patientenzahlen: New-York-Register (Hannan et al.) 51, Cleveland-Klinik-Register (Brener et al.) 52, Northern-New-England-Register (Malenka et al.) 53 54. In diesen Studien wurden die Ergebnisse der gängigen „kardiologischen Zuteilungen” ausgewertet. Die jeweiligen Patienten erhielten das Verfahren, das ihnen nach der Herzkatheteruntersuchung vom Kardiologen empfohlen wurde. New-York-Register. Bei der Studie von Hannan bedienten sich die Autoren eines bundesstaatlichen Melderegisters vom Staat New York und Dateien, in denen die Überlebensraten aller behandelten Patienten mit KHK dokumentiert wurden: Patienten: In diese Analyse gingen 22 000 Patienten nach PCI und 37 000 Patienten nach CABG ein. Die CABG-Gruppe war signifikant älter, hatte eine höhere Prävalenz an Nebenerkrankungen, eine schlechtere linksventrikuläre Funktion und eine höhere Inzidenz einer Dreigefäßerkrankung 51. Ergebnisse: Die In-Hospital-Mortalität war in der PCI-Gruppe signifikant erhöht; besonders deutlich war dies bei Patienten mit Diabetes mellitus nachweisbar. Auch die Subgruppen der CABG-Patienten mit Dreigefäßerkrankung oder Zweigefäßerkrankung mit proximaler LAD-Stenose zeigte signifikant bessere Überlebensraten verglichen mit PCI bis zu 3 Jahren postoperativ. Nach einem Zeitraum von 3 Jahren benötigten nur 4,9 % der CABG-Patienten eine koronare Re-Intervention im Vergleich zu 35,1 % in der PCI-Gruppe. Lediglich bei der Eingefäßerkrankung ohne proximale LAD-Stenose erwies sich die PCI als das bessere Verfahren (Abb. 4). Abb. 4 Ergebnisse der Subgruppen des New-York-Registers. Es zeigt sich ein signifikanter Vorteil zugunsten der CABG in nahezu allen Subgruppen bei Patienten mit Zwei- und Dreigefäßerkrankungen. Modifiziert nach Hannan et al. NEJM 2005; 352 : 2174 77. Cleveland-Klinik-Register. Brener untersuchte die Ergebnisse von Patienten mit koronarer Mehrgefäßerkrankung, die in der Cleveland-Klinik in den Jahren 1995 bis 2000 behandelt wurden: Patienten: Es wurden 5161 Patienten nach CABG und 872 Patienten nach PCI untersucht. Ergebnisse: Nach Risikoadjustierung hatte der PCI-Arm ein signifikant erhöhtes Letalitätsrisiko (p = 0,0001). Eine Subanalyse von 627 Patienten mit niedriger EF (< 30 %) ergab eine höhere Gesamtmortalität in der PCI-Gruppe nach 5 Jahren (37 % vs. 28 %, p = 0,09). Die Ergebnisse bezüglich der Mortalität sind insbesondere unter dem Aspekt interessant, dass bei 70 % aller perkutanen Katheterinterventionen ein Stent verwendet wurde 52. Northern-New-England-Register. Dieses Register ist eine weitere Observationsstudie aus dem Jahr 2005 von den „Northern New England registries of consecutive coronary revascularizations”: Patienten: Die Studie verfolgte 10 198 und 4295 Patienten, welche sich zwischen 1994 und 2001 einer CABG- oder PCI-Prozedur unterzogen 53. CABG-Patienten waren älter, hatten mehr Komorbiditäten und mehr Dreigefäßerkrankungen. Ergebnisse: Nach Risikoadjustierung war das Langzeitüberleben bei Patienten mit Dreigefäßerkrankung nach CABG besser als nach PCI (p < 0,01). Dies traf auch für Männer, Frauen, Diabetiker und Nicht-Diabetiker zu 54. Einzelcenterstudien. Darüber hinaus gibt es Einzelcenterstudien, die ebenfalls eine geringere Letalität nach CABG verglichen mit PCI insbesondere bei Patienten mit Diabetes mellitus dokumentieren 55. Eine Veröffentlichung von Van Domburg zeigte in einem Follow-up nach 3, 5 und 8 Jahren signifikant höhere Überlebensraten bei den CABG-Patienten (97 %, 93 %, und 87 % versus 93 %, 90 %, und 82 % in der PCI-Gruppe, p < 0,02) mit weniger Re-Interventionen und kardiovaskulären Events (p < 0,0001) 56. Gegenwärtige Studien. Wie oben erwähnt, sind derzeit interessante prospektiv randomisierte Studien geplant bzw. angelaufen, welche den Einsatz von DES mit der aktuellen koronaren Bypasschirurgie vergleichen: SYNTAX-Studie: Die SYNTAX-Studie ist geplant als prospektiv randomisierte Studie bei Patienten mit koronarer Dreigefäßerkrankung bzw. mit Hauptstammstenose, wobei ein interventionelles Vorgehen (PCI mit Taxus-Stent) mit der aortokoronaren Bypassoperation verglichen wird. Die Studie ist auf 1500 Patienten angelegt. CARDIA-Studie: Die CARDIA-Studie (600 Patienten) ist eine prospektive Studie an Patienten mit Diabetes mellitus und koronarer Mehrgefäßerkrankung oder komplexer Eingefäßerkrankung. Verwendet werden hierbei Sirolimus freisetzende Stents. FREEDOM-Studie: Die FREEDOM-Studie (2400 Patienten) berücksichtigt ebenfalls Patienten mit Diabetes mellitus und koronarer Mehrgefäßerkrankung. Auch hier wird ein Sirolimus freisetzender Stent verwendet und prospektiv randomisiert mit CABG verglichen. COMBAT-Studie: Die COMBAT-Studie vergleicht Patienten mit Hauptstammstenose: Über 1776 Patienten werden randomisiert und entweder einer PCI mit Sirolimus freisetzendem Stent oder einer koronaren Bypassoperation zugeführt. Endpunkte: Die Endpunkte bei der CARDIA- und SYNTAX-Studie sind das Auftreten von MACE (Tod, Myokardinfarkt, zerebrovaskuläres Ereignis) nach 12 Monaten (bzw. nach 24 Monaten bei der COMBAT-Studie) und bei der FREEDOM-Studie die 5-Jahres-Mortalität.

Schwachpunkte der publizierten Studien

Bei der endgültigen Analyse und Diskussion der Studienergebnisse sollte unbedingt auf die Schwachpunkte der randomisierten Studien eingegangen werden.

Selektionskriterien Erkrankungstyp. In den randomisierten PTCA-vs.-CABG-Studien hatten 80 % der Studienpatienten eine koronare Ein- oder Zweigefäßerkrankung mit guter linksventrikulärer Funktion 57. Patienten mit hochgradiger Dreigefäßerkrankung, Hauptstammstenose oder eingeschränkter Linksherzfunktion wurde von der Randomisierung ausgeschlossen. Andererseits ist aus der Literatur bekannt, dass gerade letzteres Klientel das Hauptkrankengut bei der derzeitigen CABG-Versorgung darstellt und gleichzeitig auch am meisten von einer Revaskularisierung profitiert. Ein Ausschluss dieser Patienten könnte durchaus den möglichen prognostischen Benefit des Chirurgiearms schwächen 3. Anteil der eingeschlossenen Patienten. Ein weiteres Problem stellt das Verhältnis der tatsächlich eingeschlossenen und randomisierten Patienten zu den ursprünglich voruntersuchten Patienten dar. Je nach Studie variierte dieser Anteil zwischen 2 und 12 % und lag durchschnittlich bei 5 % 30 34 37 44 47. Bei der BARI-Studie wurde von 25 000 voruntersuchten Patienten mit koronarer Mehrgefäßerkrankung zunächst die Hälfte ausgeschlossen und lediglich ein weiteres Drittel hinsichtlich eines möglichen Einschlusses für CABG oder PTCA beurteilt und davon nur die Hälfte (insgesamt 7 % der voruntersuchten Patienten) in die Studie eingeschlossen [15]. Ähnlich ist die Vorgehensweise bei dem Einschluss in die EAST-Studie; von ursprünglich 5118 voruntersuchten Patienten wurden 3371 von der Studie wegen „angiographischer Ursachen” ausgeschlossen. Aus verbliebenen anatomischen und klinischen Gründen blieben 842 Patienten übrig, von denen lediglich 392 (7,6 %) für die Studie randomisiert wurden [31]. Alter. Auch die Altersspanne war mit durchschnittlich 56 - 61 Jahren in den meisten Studien ähnlich und lag damit deutlich unter dem heutigen Durchschnitt von über 65 Jahren mit Zunahme älterer Patienten im koronaren Krankengut. Hinsichtlich des Patientengutes zeigten die großen Register aus New York, Cleveland und Northern England diese Einschränkungen nicht. Daraus ergibt sich eine sehr hohe Gesamtzahl an Patienten und gleichzeitig relativ hohe Anteile an eingeschlossenen und untersuchten Fällen; Letzteres entspricht sicherlich mehr der täglichen klinischen Realität. Fallzahl und statische Auswertung Kleine Patientenzahl. Nachteil aller randomisierten Studien ist die relativ kleine Patientenzahl. Wird letztlich kein signifikanter Unterschied gefunden, liegt dies entweder daran, dass ein Unterschied im Outcome der verschiedenen Behandlungsweisen (CABG vs. PCI) nicht vorhanden ist oder dass die Gruppen zu klein sind. Daher dürfen fehlende signifikante Unterschiede im Gruppenvergleich nicht sofort als positives oder negatives Ergebnis interpretiert werden, sondern es müsste zunächst statistisch nachgewiesen werden, ob die Studiengröße in den einzelnen Gruppen ausreichend war. Im Vergleich zu dem New-York-Register mit ungefähr 60 000 Patienten waren in der BARI-Studie, der größten aller randomisierten Studien, 1800 Patienten und in der ARTS-Studie, der größten Studie, die CABG mit PCI + Stent verglich, nur ca. 1200 Patienten eingeschlossen 16 39. Außerdem wurden viele verschiedene Endpunkte („composite endpoints”) auf alle größeren und unerwünschten herzspezifischen Ereignisse bezogen; letztlich hatte die statistische Auswertung bezüglich der Mortalität als singulären Endpunkt keine ausreichende Aussagekraft mehr. Dieses Problem wird umso mehr evident, je mehr Subgruppen von Patienten analysiert werden. Nachuntersuchungen. Nur die BARI- und EAST-Studien wurde bis zu 8 Jahre nach der Erstintervention ausgewertet 22 33. Alle anderen Studien waren dafür zu klein, zeigten einen maximalen Follow-up bis 3 Jahre, und der wichtige Langzeit-Follow-up konnte nicht dokumentiert werden. „Intention-to-treat”-Analyse Entscheidend war immer das Ergebnis der initialen Therapiestrategie („intention to treat”) - auch wenn während der Follow-up-Periode ein Übergang (Cross over) in die andere Behandlungsgruppe stattfand. In einer Metaanalyse aller randomisierten Studien zu diesem Thema bis 1995 wurden initial durchschnittlich 6 % und nach einem Jahr ca. 20 % der Patienten, die anfangs eine PTCA erhielten, im weiteren Verlauf einer Bypassoperation zugeführt, allerdings wurden diese Patienten weiterhin als PCI-Patienten geführt und ausgewertet 58. Die GABI-Studie meldete sogar, dass 21 % der PCI-Patienten innerhalb eines Jahr zusätzlich einer chirurgischen Bypassoperation zugeführt wurden 25. Veränderung der Therapiestrategien Nicht nur im Bereich der PCI schreitet die Entwicklung fort bis hin zur Einführung von medikamentenfreisetzenden Stents - auch in der Chirurgie haben sich z. T. die Behandlungsstrategien deutlich geändert: LIMA bei LAD-Stenose. Während in der CASS-Studie noch lediglich venöse Bypässe verwendet wurden, deren Offenheitsraten den von Arterien doch deutlich unterlegen sind, hat sich die Verwendung der linken A. mammaria zumindest für die Versorgung der LAD mittlerweile zum Standard entwickelt 59 60 61 62 63 64. Es ist bewiesen, dass der A.-mammaria-Bypass auf die LAD mehr als jeder andere Koronarbypass einen äußerst günstigen Effekt auf die Langzeitprognose (Überleben, Myokardinfarkt, Beschwerdefreiheit) hat 65 66. Die Verwendung der LIMA rangierte zwischen 37 % in der GABI-Studie 25 bis zu 92 - 93 % in ARTS 39 42, MASS II 35 und SOS 45. Komplette arterielle Versorgung. Die Verwendung mehrerer arterieller Conduits (z. B. RIMA, A. radialis) hat in den letzten Jahren deutlich zugenommen 67. Jüngste Studien zeigen, dass die komplett arterielle Revaskularisierung auch des älteren Patienten (> 70 Jahre) dem konventionellen Bypasseingriff deutlich überlegen ist: Muneretto et al. hat in einer prospektiv randomisierten Studie ausschließlich Patienten jenseits der 70 Jahre untersucht. In dieser Arbeit wurden konventionell revaskularisierte mit komplett arteriell versorgten Patienten verglichen. Beide Gruppen hatten ein identisches Risikoprofil, und sowohl der postoperative Verlauf als auch die Häufigkeit von Komplikationen waren in beiden Gruppen gleich. Eine erneute Angina pectoris war bei den konventionell versorgten Patienten jedoch nach 14 Monaten mit 12 % viermal so häufig wie bei den komplett arteriell versorgten Patienten. Angiographische Nachuntersuchungen bestätigten den klinischen Befund 68 69 70. Der bereits erwähnte Goldstandard der Verwendung der LIMA für die LAD wird auch für die RIMA mit Offenheitsraten von 93 % nach 3 Jahren bestätigt (71). Die komplett arterielle Revaskularisierung und die Verwendung der Radialarterie waren mit einer reduzierten Krankenhausmortalität und deutlich verbesserten Langzeit-Offenheitsraten (bis zu 15 Jahren) verbunden 72. Die A. radialis zeigte auch bessere Offenheitsraten als Venen nach einem Jahr (96 %) und nach 4 Jahren (89 %) 73. OPCAB-Verfahren. Außerdem wäre auch noch die Einführung der Koronaroperation ohne Einsatz der Herz-Lungen-Maschine (OPCAB-Verfahren) zu nennen, ein Verfahren, von welchem vorwiegend Hochrisikopatienten profitieren 74 75 76. Randomisierte Studien versus Beobachtungsstudien Hier besteht ein grundsätzlicher Unterschied zwischen der Analyse mit Beobachtungsstudien (z. B. New-York- oder Cleveland-Register) verglichen mit prospektiv randomisierten Studien: Bei den randomisierten Studien wird der Vorteil der Randomisierung durch relativ kleine Einschlusszahlen eingeschränkt. Beobachtungsstudien mit stattlichen Behandlungszahlen vergleichen aber unter Umständen unterschiedliches Patientengut miteinander, was wiederum zu berechtigten Bedenken bei der statistischen Auswertung führt. Andererseits spiegeln diese Zahlen eher gegenwärtige Realität bei der Patientenversorgung wider, im Gegensatz zu einem studienausgewerteten hochselektionierten Patientengut. Im Cleveland- und Northern-England-Register bzw. der Publikation von van Domburg et al. wurde zumindest versucht, über „propensity scores” und die Durchführung einer multivariaten Risikoanalyse die Patienten retrospektiv vergleichbar zu machen 52 56.

Diskussion PCI vs. CABG Vorteile und potenzielle Nachteile der PCI. Vergleicht man die interventionelle mit der chirurgischen Therapie der koronaren Herzerkrankung, darf die Realität nicht außer Acht gelassen werden. Tatsache ist, dass für den Patienten eine perkutane Intervention im Vergleich zur chirurgischen Therapie immer eine verlockendere Option darstellt. Die interventionelle Therapie ist deutlich weniger invasiv, mit geringeren Schmerzen verbunden und der Patient verlässt nach wenigen Stunden bereits wieder das Krankenhaus. Diesen für den Patienten so offensichtlichen Vorteilen einer interventionellen Therapie müssen jedoch potenzielle Nachteile dieses Verfahrens gegenübergestellt werden, d. h., es bedarf eines ausführlichen individuellen Aufklärungsgesprächs mit dem Patienten. Die potenziellen Nachteile einer interventionellen Therapie müssen in einem derartigen Gespräch deutlich hervorgehoben werden: erhöhte Restenosierungsrate der versorgten Gefäße, früheres Wiederauftreten von KHK-bedingten Symptomen, deutlich erhöhte Anzahl der Re-Interventionen nach PCI mit nachfolgender PCI oder Bypassoperation. Darüber hinaus muss festgehalten werden, dass der Anteil an inkompletter Revaskularisierung im PCI-Arm deutlich höher ist. Potenzieller Überlebensvorteil nach CABG. Aus den bestehenden Studien kann zur Mortalität nicht abschließend Stellung genommen werden. Es zeigt sich jedoch in vielen publizierten Studien ein potenzieller Überlebensvorteil von Patienten nach CABG, vor allem bei Patienten mit Diabetes mellitus. Dem ist allerdings hinzuzufügen, dass in den großen Observierungsstudien aus New York bzw. Cleveland und Northern England ein deutlicher Überlebensvorteil für Patienten nach CABG berichtet wurde 51 52 53 54. Bei Hannan konnte ein Vorteil zugunsten der PCI nur bei Patienten mit nicht signifikanter LAD-Stenose erarbeitet werden, während bei Malenka nur die koronare Dreigefäßerkrankung einen Überlebensvorteil in der CABG-Gruppe bot. Die statistischen Nachteile der randomisierten Studien bzw. der Observierungsstudien wurden ausführlich diskutiert, wobei festzuhalten ist, dass die Observierungsstudien sicherlich mehr die klinische Realität wiedergeben. Gegenwärtige Therapie Nachteil aller randomisierter Studien ist, dass sie nicht den gegenwärtigen Stand der aktuellen Behandlungsstrategie widerspiegeln: CABG. Bei der koronaren Bypassoperation haben sich vor allem durch Verwendung arterieller Conduits und durch Operationsverfahren ohne Herz-Lungen-Maschine neue entscheidende Therapiekonzepte entwickelt. PCI. Gemäß den bisher publizierten Vorstudien führen die neuen, medikamentenfreisetzenden Stents (DES) deutlich seltener zu Restenosen als konventionelle Metallstents. Dieser potenzielle Vorteil muss einerseits verifiziert werden und scheint andererseits wiederum mit Nachteilen verbunden zu sein: Akute Stentthrombosen: So ist mittlerweile bekannt, dass die DES durch die antiproliferative Wirkung die Reendothelialisierung der Stentoberfläche verhindern, somit aber die Gefahr einer akuten Stentthrombose deutlich erhöht ist. Die Gabe von Clopidogrel für mindestens 6 Monate nach solchen Interventionen wird derzeit empfohlen 77. Gerade bei älteren und Hochrisikopatienten ist allerdings eine dauerhafte Therapie mit Clopidogrel problematisch, da diese Patienten sich häufig anderen interventionellen oder chirurgischen Maßnahmen unterziehen müssen, was eine Pause der thrombozytenaggregationshemmenden Therapie erfordert. Wird dann Clopidogrel zu früh abgesetzt, können akute Stentthrombosen durchaus ein relevantes Problem darstellen 78 79 80 81 82 83. Dies insbesondere deshalb, weil akute Stentthrombosen in einem hohen Prozentsatz (bis zu 80 %) zu einem Herzinfarkt führen 84 und eine Mortalität von bis zu 45 % aufweisen 78. Somit bleibt abzuwarten, inwieweit Stentthrombosen die Mortalität nach DES-Insertion beeinträchtigen werden. Verifizierung der Restenosierungsrate: Die in früheren Studien berichtete Restenosierungsrate von unter 10 % nach 6 Monaten wird nicht in allen Studien bestätigt. Komplexe Läsionen weisen in einigen Studien eine Restenoserate nach DES von 10 - 20 % und Bifurkationsstenosen von bis zu 28 % auf 85 86 87.

Schlussfolgerung

CABG vs. PTCA + DES. Zum derzeitigen Zeitpunkt ist eine konkrete evidenzbasierte Aussage zum Vergleich aktueller Behandlungsstrategien nach CABG und PCI leider nicht möglich. Die neuen prospektiv angelegten Studien (CABG vs. PTCA + DES) sollten hierzu in den nächsten 2 - 3 Jahre ihre Aussagen liefern. Dennoch gilt festzuhalten, dass die koronare Bypasschirurgie sich in den letzten Jahren zu einem exzellenten Behandlungskonzept entwickelt hat mit niedriger Letalität und deutlichem Langzeitvorteil.

Herzzentren. Um zu vermeiden, dass Patienten einseitig von Vertretern eines Therapiearms unter Umständen unzureichend aufgeklärt werden, sollten in Deutschland mehr gemeinsame Plattformen entstehen, in welchen es Gelegenheit gibt, die Patienten gemeinsam zwischen interventionellen Kardiologen und Herzchirurgen zu diskutieren, um dann ein für den Patienten individuell zugeschnittenes und für ihn passendes Therapiekonzept zu entwickeln, welches kurzfristig und langfristig zu den besten Ergebnissen führt. Voraussetzung hierfür ist, dass Behandlungsbudgets von Kardiologen und Herzchirurgen in gemeinsamen Herzzentren zusammengeführt werden, um die Entscheidung für einen Therapiearm rein aus medizinischen Gründen ohne Einfluss weiterer Aspekte zu treffen.

Festzuhalten gilt abschließend, dass sowohl die koronare Bypassoperation als auch die perkutane Intervention hochwertige Therapiealternativen zur Behandlung von Patienten mit KHK darstellen.

Literatur

• 1 Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie - Herz- und Keislaufforschung (DGK) in Kooperation mit der Deutschen Gesellschaft für Prävention und Rehabilitation von Herz- Kreislauferkrankungen (DGPR) und der Deutschen Gesellschaft für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie (DGTHG). März 2003
• 2 Eagle K A, Guyton R A, Davidoff R, Ewy G A, Fonger J, Gardner T J, Gott J P, Herrmann H C, Marlow R A, Nugent W, O’Connor G T, Orszulak T A, Rieselbach R E, Winters W L, Yusuf S, Gibbons R J, Alpert J S, Garson A jr, Gregoratos G, Russell R O, Ryan T J, Smith S C jr. ACC/AHA guidelines for coronary artery bypass graft surgery: executive summary and recommendations: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to revise the 1991 guidelines for coronary artery bypass graft surgery).  Circulation. 1999;  100 1464-80
• 3 Yusuf S, Zucker D, Peduzzi P. et al . Effect of coronary artery bypass graft surgery on survival: overview of 10-year results from randomised trials by the Coronary Artery Bypass Graft Surgery Trialists Collaboration.  Lancet. 1994;  344 563-570
• 4 Caracciolo E A, Davis K B, Sopko G. et al . Comparison of surgical and medical group survival in patients with left main equivalent coronary artery disease: long-term CASS experience.  Circulation. 1995;  91 2335-2344
• 5 Chaitman B R, Fisher L D, Bourassa M G. et al . Effect of coronary bypass surgery on survival patterns in subsets of patients with left main coronary artery disease: report of the Collaborative Study in Coronary Artery Surgery (CASS).  Am J Cardiol. 1981;  48 765-777
• 6 Chaitman B R, Ryan T J, Kronmal R A, Foster E D, Frommer P L, Killip T. Coronary Artery Surgery Study (CASS): comparability of 10 year survival in randomized and randomizable patients.  J Am Coll Cardiol. 1990;  16 1071-1078
• 7 Taylor H A, Deumite N J, Chaitman B R, Davis K B, Killip T, Rogers W J. Asymptomatic left main coronary artery disease in the Coronary Artery Surgery Study (CASS) registry.  Circulation. 1989;  79 1171-1179
• 8 Rogers W J, Coggin C J, Gersh B J. et al . Ten-year follow-up of quality of life in patients randomized to receive medical therapy or coronary artery bypass graft surgery. The Coronary Artery Surgery Study (CASS).  Circulation. 1990;  82 1647-1658
• 9 Scott S M, Deupree R H, Sharma G V, Luchi R J. VA Study of Unstable Angina: 10-year results show duration of surgical advantage for patients with impaired ejection fraction.  Circulation. 1994;  90 (Suppl II) 120-123
• 10 Scott S M, Luchi R J, Deupree R H. Veterans Administration Cooperative Study for treatment of patients with unstable angina: results in patients with abnormal left ventricular function.  Circulation. 1988;  78 (Suppl I) 113-121
• 11 Varnauskas E. Twelve-year follow-up of survival in the randomized European Coronary Surgery Study.  N Engl J Med. 1988;  319 332-337
• 12 Califf R M, Harrell F E, Lee K L. et al . The evolution of medical and surgical therapy for coronary artery disease. A 15-year perspective.  JAMA. 1989;  261 2077-2086
• 13 Myers W O, Gersh B J, Fisher L D. et al . Medical versus early surgical therapy in patients with triple-vessel disease and mild angina pectoris: a CASS registry study of survival.  Ann Thorac Surg. 1987;  44 471-486
• 14 Myers W O, Schaff H V, Gersh B J. et al . Improved survival of surgically treated patients with triple vessel coronary artery disease and severe angina pectoris: a report from the Coronary Artery Surgery Study (CASS) registry.  J Thorac Cardiovasc Surg. 1989;  97 487-495
• 15 Bourassa M G, Roubin G S, Detre K M. et al . Bypass Angioplasty Revascularization Investigation: patient screening, selection, and recruitment.  Am J Cardiol. 1995;  75 3C-8C
• 16 The Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) Investigators. . Comparison of coronary bypass surgery with angioplasty in patients with multivessel disease.  N Engl J Med. 1996;  335 217-225
• 17 The Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) Investigators . Influence of diabetes on 5-year mortality and morbidity in a randomized trial comparing CABG and PTCA in patients with multivessel diasease: The Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI).  Circulation. 1997;  96 1761-1769
• 18 Hlatky M A, Rogers W J, Johnstone I. et al, for the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) Investigators. . Medical care costs and quality of life after randomisation to coronary angioplasty or coronary bypass surgery.  N Engl J Med. 1997;  336 92-99
• 19 Alderman E L, Anrews K, Bourassa M G, Brooks M M, Chaitman B R, Detre K, Faxon D P, Follman D, Frye R L, Hlatky M, Jones R H, Kelsey S F, Rogers W J, Rosen A D, Schaff H, Sellers M A, Sopko G, Sutton-Tyrell K, Williams D O. On behalf of the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) Investigators. Five-year clinical and functional outcome in a multicenter randomized trial comparing bypass surgery and angioplasty in patients with multivessel disease.  JAMA. 1997;  277 715-721
• 20 Chaitman B R, Rosen A D, Williams D O, Martial G, Bourassa M G, Aguirre F V, Pitt B, Rautaharju P M, Rogers W J, Sharaf B, Attubato M, Hardison R M, Srivatsa S, Kouchoukos N T, Stocke K, Sopko G, Detre K. Myocardial Infarction and Cardiac Mortality in the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) Randomized Trial.  Circulation. 1997;  96 2162-2170
• 21 Mullany C J, Mock M B, Brooks M M. et al . Effect of age in the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) randomized trial.  Ann Thorac Surg. 1999;  67 396-403
• 22 The Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) Investigators . Seven-year outcome in the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) by treatment and diabetic status.  J Am Coll Cardiol. 2000;  35 1122-1129
• 23 The CABRI Trial Participants . Coronary Angioplasty vs. Bypass Revascularization Investigation (CABRI) results during the first year.  Lancet. 1995;  346 1179-1183
• 24 Kurbaan A S, Bowker T J, Ilsley C D, Sigwart U, Rickards A F, on b ehalf. Difference in the mortality of the CABRI diabetic and nondiabetic populations and its relation to coronary artery disease and the revascularization mode.  Am J Cardiol. 2001;  87 947-950
• 25 Hamm C W, Reimers J, Ischinger T. et al . A randomized study of coronary angioplasty compared with bypass surgery in patients with symptomatic multivessel coronary artery disease.  N Engl J Med. 1994;  331 1037-1043
• 26 RITA Trial Participants . Coronary angioplasty versus coronary artery bypass surgery: the Randomized Intervention Treatment of Angina (RITA) trial.  Lancet. 1993;  341 573-580
• 27 Sculpher M J, Seed P, Henderson R A. et al . Health service costs of coronary angioplasty and coronary artery bypass surgery: the Randomised Intervention Treatment of Angina (RITA) trial.  Lancet. 1994;  344 927-930
• 28 The RITA-2 participants . Coronary angioplasty versus coronary artery bypass surgery: the Randomized Intervention Treatment of Angina (RITA) trial.  Lancet. 1993;  341 573-580
• 29 Henderson R A, Pocock S J, Sharp S J. et al . Long-term results of RITA-1 trial.  Lancet. 1998;  352 1419-1425
• 30 King S B, Lembo N J, Weintraub W S. et al . A randomized trial comparing coronary angioplasty with coronary bypass surgery: Emory Angioplasty versus Surgery Trial (EAST).  N Engl J Med. 1994;  331 1044-1050
• 31 King S B 3rd, Lembo N J, Weintraub W S, Kosinski A S, Barnhart H X, Kutner M H. Emory Angioplasty Versus Surgery Trial (EAST): design, recruitment, and baseline description of patients.  Emory University Hospital, Atlanta, Georgia 30322.. 1995;  75 42C-59C
• 32 Weintraub W S, Mauldin P D, Becker E, Kosinski A S, King S B. A comparison of the costs of and quality of life after coronary angioplasty or coronary surgery for multivessel coronary artery disease: results from the Emory Angioplasty Versus Surgery Trial (EAST).  Circulation. 1995;  92 2831-2840
• 33 King S BI, Kosinski A S, Guyton R A. et al . Eight year mortality in the Emory Angioplasty vs. Surgery Trial (EAST).  J Am Coll Cardiol.. 2000;  35 1116-1121
• 34 Rodriguez A, Boullon F, Perez-Baliño N, Paviotti C, Liprandi M I, Palacios I F. for the ERACI Group. . Argentine randomised trial of percutaneous transluminal coronary angioplasty versus coronary artery bypass surgery in multivessel disease (ERACI): in-hospital results and 1-year follow-up.  J Am Coll Cardiol. 1993;  22 1060-1067
• 35 Hueb W, Soares P R, Gersh B J, Cesar L A, Luz P L, Puig L B, Martinez E M, Oliveira S A, Ramires J A. The medicine, angioplasty, or surgery study (MASS-II): a randomized, controlled clinical trial of three therapeutic strategies for multivessel coronary artery disease: one-year results.  J Am Coll Cardiol.. 2004 May 19;  43 1743-1751
• 36 Carrie D, Elbaz M, Puel J. et al . Five-year outcome after coronary angioplasty versus bypass surgery in multivessel coronary artery disease: results from the French Monocentric Study.  Circulation. 1997;  96 (Suppl II) 1-6
• 37 Rodriguez A, Bernardi V, Navia J. et al . Argentine Randomized Study: Coronary Angioplasty with Stenting versus Coronary Bypass Surgery in patients with Multiple-Vessel disease (ERACI II): 30-day and one-year follow-up results. ERACI II Investigators.  J Am Coll Cardiol. 2001;  37 51-58
• 38 Rodriguez A E, Baldi J, Fernandez Pereira C. et al . Fiveyear follow-up of the Argentine randomized trial of coronary angioplasty with stenting versus coronary bypass surgery in patients with multiple vessel disease (ERACI II).  J Am Coll Cardiol. 2005;  46 582-591
• 39 Serruys P W, Unger F, Sousa J E. et al . Comparison of coronary-artery bypass surgery and stenting for the treatment of multivessel disease.  N Engl J Med. 2001;  344 1117-1124
• 40 Abizaid A, Costa M A, Centemero M. et al . Clinical and economic impact of diabetes mellitus on percutaneous and surgical treatment of multivessel coronary disease patients. Insights from the Arterial Revascularization Therapy Study (ARTS) trial.  Circulation. 2001;  104 533-538
• 41 van den Brand M J, Rensing B J, Morel M A. et al . The effect of completeness of revascularization on event free survival at one year in the ARTS trial.  J Am Coll Cardiol. 2002;  39 559-564
• 42 Legrand V, Serruys P W, Unger F. et al . Three-year outcome after coronary stenting versus bypass surgery for the treatment of multivessel disease.  Circulation. 2004;  109 1114-1120
• 43 Serruys P W, Ong A T, van Herwerden L A. et al . Five-year outcomes after coronary stenting versus bypass surgery for the treatment of multivessel disease: the final analysis of the Arterial Revascularization Therapies Study (ARTS) randomized trial.  J Am Coll Cardiol. 2005;  46 575-581
• 44 Morrison D A, Sethi G, Sacks J. et al, for the Investigators of the Department of Veterans Affairs Cooperative Study #385, the Angina With Extremely Serious Operative Mortality Evaluation (AWESOME). . Percutaneous coronary intervention versus coronary artery bypass graft surgery for patients with medically refractory myocardial ischemia and risk factors for adverse outcomes with bypass: a multicenter, randomized trial.  J Am Coll Cardiol. 2001;  38 143-149
• 45 Stables R H. et al . Coronary artery bypass surgery versus percutaneous coronary intervention with stent implantation in patients with multivessel coronary artery disease (the Stent or Surgery trial): a randomised controlled trial.  Lancet. 2002;  360 965-970
• 46 Serruys P W. for the ARTS-II Investigators .ARTS-II: Arterial Revascularization Therapies Study Part II of the sirolimus-eluting stent in the treatment of patients with multivessel de novo coronary artery lesions. Late Breaking Clinical Trial. Presented at: the American College of Cardiology 54th Annual Meeting. Orlando, Florida; March 2005
• 47 Sim I, Gupta M, McDonald K, Bourassa M G, Hlatky M A. A meta-analysis of randomized trials comparing coronary artery bypass grafting with percutaneous transluminal coronary angioplasty in multivessel coronary artery disease.  Am J Cardiol. 1995;  76 1025-1029
• 48 Hoffman S N, TenBrook J A, Wolf M P, Pauker S G, Salem D N, Wong J B. A meta-analysis of randomized controlled trials comparing coronary artery bypass graft with percutaneous transluminal coronary angioplasty: one- to eight-year outcomes.  J Am Coll Cardiol. 2003;  41 1293-1304
• 49 Babapulle M N, Joseph L, Belisle P. et al . A hierarchical Bayesian meta-analysis of randomized clinical trials of drug eluting stents.  Lancet. 2004;  364 583-591
• 50 Herz I, Moshkovitz Y, Braunstein R, Uretzky G, Zivi E, Hendler A, Ben-Gal Y, Mohr R. Comparison between Multivessel Stenting with Drug Eluting to the LAD and Bilateral Internal Thoracic Artery Grafting.  Heart Surg Forum.. 2006;  9 E522-E527
• 51 Hannan E L, Racz M J, Walford G. et al . Long-term outcomes of coronary-artery bypass grafting versus stent implantation.  N Engl J Med. 2005;  352 2174-2183
• 52 Brener S J, Lytle B W, Casserly I P, Schneider J P, Topol E J, Lauer M S. Propensity Analysis of Long-Term Survival After Surgical or Percutaneous Revascularization in Patients With Multivessel Coronary Artery Disease and High-Risk Features.  Circulation.. 2004;  109 2290-2295
• 53 Malenka D J. Long-term survival for patients with 3-vessel coronary disease is better following CABG than PCI.  Circulation. 2004;  110 411-414
• 54 Malenka D J, Leavitt B J, Hearne M J, Robb J F, Baribeau Y R, Ryan T J, Helm R E, Kellett M A, Dauerman H L, Dacey L J, Silver M T, VerLee P N, Weldner P W, Hettleman B D, Olmstead E M, Piper W D, O’Connor G T;. Comparing long-term survival of patients with multivessel coronary disease after CABG or PCI: analysis of BARI-like patients in northern New England.  Circulation. 2005 Aug 30;  112 (9 Suppl) 1371-1376
• 55 Niles N W, McGrath P D, Malenka D, Quinton H, Wennberg D, Shubrooks S J. et al . Survival of patients with diabetes and multivessel coronary artery disease after surgical or percutaneous revascularization: Results of a large regional prospective study.  J Am Coll Cardiol. 2001;  37 1008-1015
• 56 van Domburg R T, Takkenberg J J, Noordzij L J, Saia F, van Herwerden L A, Serruys P W, Bogers A J. Late Outcome After Stenting or Coronary Artery Bypass Surgery for the Treatment of Multivessel Disease: A Single-Center Matched- Propensity Controlled Cohort Study.  Ann Thorac Surg. 2005;  79 1563-1569
• 57 Taggart D P. Angioplasty versus bypass surgery.  Lancet. 1996;  347 271-272
• 58 Pocock S J, Henderson R A, Rickards A F. et al . Meta-analysis of randomised trials comparing coronary angioplasty with bypass surgery.  Lancet. 1995;  346 1184-1189
• 59 Bourassa M G, Fisher L D, Campeau L. et al . Long-term fate of bypass grafts.  Circulation. 1985;  72 V71-V78
• 60 Fitzgibbon G M, Kafka H P, Leach A J. et al . Coronary bypass graft fate and patient outcome.  J Am Coll Cardiol. 1996;  28 616-626
• 61 Goldman S, Copeland J, Moritz T. et al . Improvement in early saphenous vein graft patency after coronary artery bypass surgery with antiplatelet therapy.  Circulation. 1988;  77 1324-1332
• 62 Goldman S, Copeland J, Moritz T. et al . Saphenous vein graft patency 1 year after coronary artery bypass surgery and effects of antiplatelet therapy.  Circulation. 1989;  80 1190-1197
• 63 Goldman S, Copeland J, Moritz T. et al . Long-term graft patency (3 years) after coronary artery surgery.  Circulation. 1994;  89 1138-1143
• 64 Goldman S, Zadina K, Krasnicka B. et al . Predictors of graft patency 3 years after coronary artery bypass graft surgery.  J Am Coll Cardiol. 1997;  29 1563-1568
• 65 Schmid C, Held H H. Arterial Revascularization - Advantages and Pitfalls.  Thorac Cardiov Surg. 2003;  51 235-238
• 66 Lytle B W, Cosgrove D M. Coronary artery bypass with the rigth gastroepiploic artery.  Thorac Cardiovasc Surg. 1989;  97 826.
• 67 Taggart D P, D’Amico R, Altman D G. Effect of arterial revascularisation on survival.  Lancet. 2001;  358 870-875
• 68 Muneretto C, Negri A, Manfredi J. et al . Safety and usefulness of composite grafts for total arterial myocardial revascularization.  J Thorac Cardiovasc Surg. 2003;  125 826-835
• 69 Muneretto C, Bisleri G, Negri A. et al . Off-pump coronary artery bypass surgery technique for total arterial myocardial revascularization.  Ann Thorac Surg. 2003;  76 778-782
• 70 Muneretto C, Negri A, Bisleri G. et al . Is total arterial myocardial revascularization with composite grafts a safe and useful procedure in the elderly?.  Eur J Cardiothorac Surg. 2003;  23 657-664
• 71 Gansera B. Internal Thoracic Artery vs Vein Graft Postoperative Angiographic Findings in Symptomatic Patients after 1000 days.  Thorac Cardiovasc Surg. 2003;  51 239-243
• 72 Royse A G, Royse C F, Tatoulis J. Total arterial coronary revascularization and factors influencing in-hospital mortality.  Eur J Cardiothorac Surg 1999. Nov ;  16 499-505
• 73 Tatoulis J, Buxton B F, Fuller J A. Patencies of 2127 arterial to coronary conduits over 15 years.  Ann Thorac Surg 2004. Jan ;  77 93-101
• 74 Plomondon M E, Cleveland J C jr. , Ludwig ST, et al. Off-pump coronary artery bypass is associated with improved risk-adjusted outcomes.  Ann Thorac Surg. 2001;  72 114-119
• 75 Puskas J D, Williams W H, Mahoney E M. et al . Off-pump vs. conventional coronary artery bypass grafting.  JAMA. 2004;  291 1841-1849
• 76 Cleveland J C Jr, Shroyer A L, Chen A Y. et al . Off-pump coronary artery bypass grafting decreases risk-adjusted mortality and morbidity.  Ann Thorac Surg. 2001;  72 1282-1288
• 77 Waksman R, Ajani A E, Pinnow E, Cheneau E, Leborgne L, Dieble R, Bui A B, Satler L F, Pichard A D, Kent K K, Lindsay J. Twelve versus six months of clopidogrel to reduce major cardiac events in patients undergoing gamma-radiation therapy for instent restenosis: Washington Radiation for In-Stent restenosis Trial (WRIST) 12 versus WRIST PLUS.  Circulation. 2002;  106 776-778
• 78 Iakovou I, Schmidt T, Bonizzoni E, Ge L, Sangiorgi G M, Stankovic G, Airoldi F, Chieffo A, Montorfano M, Carlino M, Michev I, Corvaja N, Briguori C, Gerckens U, Grube E, Colombo A. Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents.  JAMA. 2005;  293 2126-2130
• 79 Takano M, Mizuno K. Late coronary thrombosis in a sirolimus-eluting stent due to the lack of neointimal coverage.  Eur Heart J. 2006;  10 1133
• 80 McFadden E P, Stabile E, Regar E, Cheneau E, Ong A T, Kinnaird T, Suddath W O, Weissman N J, Torguson R, Kent K M, Pichard A D, Satler L F, Waksman R, Serruys P W. Late thrombosis in drug-eluting coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy.  Lancet. 2004;  364 1519-1521
• 81 Ge L, Airoldi F, Iakovou I, Cosgrave J, Michev I, Sangiorgi G M, Montorfano M, Chieffo A, Carlino M, Corvaja N, Colombo A. Clinical and angiographic outcome after implantation of drug-eluting stents in bifurcation lesions with the crush stent technique: importance of final kissing balloon post-dilation.  J Am Coll Cardiol. 2005;  46 613-620
• 82 Jeremias A, Sylvia B, Bridges J, Kirtane A J, Bigelow B, Pinto D S, Ho K K, Cohen D J, Garcia L A, Cutlip D E, Carrozza J P jr. Stent thrombosis after successful sirolimuseluting stent implantation.  Circulation. 2004;  109 1930-1932
• 83 Silber S, Colombo A, Banning A, Hauptmann K E, Drzewiecki J, Grube E, Koglin J, Russel M E. TAXUS II: Prolonged Clinical Follow-Up after Thienopyridine Withdrawal.  JACC (abstr). 2005;  45 (Suppl. A) 34A
• 84 Wenaweser P, Rey C, Eberli F R, Togni M, Tuller D, Locher S, Remondino A, Seiler C, Hess O M, Meier B, Windecker S. Stent thrombosis following bare-metal stent implantation: success of emergency percutaneous coronary intervention and predictors of adverse outcome.  Eur Heart J. 2005;  26 1180-1187
• 85 Lemos P A, Hoye A, Goedhart D, Arampatzis C A, Saia F, van der Giessen W J. et al . Clinical, angiographic, and procedural predictors of angiographic restenosis after sirolimus-eluting stent implantation in complex patients: an evaluation from the rapamycin-eluting stent evaluated at Rotterdam Cardiology Hospital (RESEARCH) study.  Circulation. 2004;  109 1366-1370
• 86 Lansky A J, Costa R A, Mintz G S, Tsuchiya Y, Midei M, Cox D A. et al . Nonpolymer-based paclitaxel-coated coronary stents for the treatment of patients with de novo coronary lesions: angiographic follow-up of the DELIVER clinical trial.  Circulation. 2004;  109 1948-1954
• 87 Tanabe K, Hoye A, Lemos P A, Aoki J, Arampatzis C A, Saia F. et al . Restenosis rates following bifurcation stenting with sirolimus-eluting stents for de novo narrowings.  Am J Cardiol. 2004;  94 115-118
• 88 Favaloro R G. Saphenous vein autograft replacement of severe segmental coronary artery occlusion: operative technique.  Ann Thorac Surg. 1968;  5 334-339
• 89 Gruntzig A R, Senning A, Siegenthaler W E. Nonoperative dilatation of coronary-artery stenosis: percutaneous transluminal coronary angioplasty.  N Engl J Med. 1979;  301 61-68
• 90 Fischman D L, Leon M B, Baim D S. et al . A randomized comparison of coronary-stent placement and balloon angioplasty in the treatment of coronary artery disease. Stent Restenosis Study Investigators.  N Engl J Med. 1994;  331 496-501
• 91 Serruys P W, de Jaegere P, Kiemeneij F. et al . A comparison of balloon-expandable-stent implantation with balloon angioplasty in patients with coronary artery disease. Benestent Study Group.  N Engl J Med. 1994;  331 489-495
• 92 Deutsche Gesellschaft für Kardiologie .http://http: //ht2005. dgk. org/files/Bruckenberger_Statement. pdf
• 93 Kappetein A P, Dawkins K D, Mohr F W. et al . Current percutaneous coronary intervention and coronary artery bypass grafting practices for three-vessel and left main coronary artery disease. Insights from the SYNTAX run-in phase.  Eur J Cardiothorac Surg. 2006;  29 486-491
• 94 Silber S, Albertsson P, Aviles F F. et al . Guidelines for percutaneous coronary interventions. The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology.  Eur Heart J. 2005;  26 804-847
• 95 Smith S C jr, Feldman T E, Hirshfeld J W jr. et al . ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention).  Circulation. 2006;  113 e166-e286
• 96 Flaherty J D, Davidson C J. Diabetes and coronary revascularization.  JAMA. 2005;  293 1501-1508
• 97 Grube E, Silber S, Hauptmann K E. et al . TAXUS I: six- and twelve-month results from a randomized, double-blind trial on a slow-release paclitaxel-eluting stent for de novo coronary lesions.  Circulation. 2003;  107 38-42
• 98 Morice M C, Serruys P W, Sousa J E. et al . A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization.  N Engl J Med. 2002;  346 1773-1780
• 99 Coronary angioplasty versus coronary artery bypass surgery: the Randomized Intervention Treatment of Angina (RITA) trial.  Lancet. 1993;  341 573-580
• 100 First-year results of CABRI (Coronary Angioplasty versus Bypass Revascularisation Investigation). CABRI Trial Participants.  Lancet. 1995;  346 1179-1184
• 101 Comparison of coronary bypass surgery with angioplasty in patients with multivessel disease. The Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) Investigators.  N Engl J Med. 1996;  335 217-225
• 102 King S B 3rd, Lembo N J, Weintraub W S. et al . A randomized trial comparing coronary angioplasty with coronary bypass surgery. Emory Angioplasty versus Surgery Trial (EAST).  N Engl J Med. 1994;  331 1044-1050
• 103 Rodriguez A, Mele E, Peyregne E. et al . Three-year follow-up of the Argentine Randomized Trial of Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty Versus Coronary Artery Bypass Surgery in Multivessel Disease (ERACI).  J Am Coll Cardiol. 1996;  27 1178-1184
• 104 Serruys P W, Unger F, Sousa J E. et al . Comparison of coronary-artery bypass surgery and stenting for the treatment of multivessel disease.  N Engl J Med. 2001;  344 1117-1124
• 105 Coronary artery bypass surgery versus percutaneous coronary intervention with stent implantation in patients with multivessel coronary artery disease (the Stent or Surgery trial): a randomised controlled trial.  Lancet. 2002;  360 965-970
• 106 Rodriguez A, Bernardi V, Navia J. et al . Argentine Randomized Study: Coronary Angioplasty with Stenting versus Coronary Bypass Surgery in patients with Multiple-Vessel Disease (ERACI II): 30-day and one-year follow-up results. ERACI II Investigators.  J Am Coll Cardiol. 2001;  37 51-58
• 107 Morrison D A, Sethi G, Sacks J. et al . Percutaneous coronary intervention versus coronary artery bypass graft surgery for patients with medically refractory myocardial ischemia and risk factors for adverse outcomes with bypass: a multicenter, randomized trial. Investigators of the Department of Veterans Affairs Cooperative Study #385, the Angina With Extremely Serious Operative Mortality Evaluation (AWESOME).  J Am Coll Cardiol. 2001;  38 143-149
• 108 Mercado N, Wijns W, Serruys P W. et al . One-year outcomes of coronary artery bypass graft surgery versus percutaneous coronary intervention with multiple stenting for multisystem disease: a meta-analysis of individual patient data from randomized clinical trials.  J Thorac Cardiovasc Surg. 2005;  130 512-519
• 109 Hoffman S N, TenBrook J A, Wolf M P, Pauker S G, Salem D N, Wong J B. A meta-analysis of randomized controlled trials comparing coronary artery bypass graft with percutaneous transluminal coronary angioplasty: one- to eight-year outcomes.  J Am Coll Cardiol. 2003;  41 1293-1304
• 110 Arampatzis C A, Hoye A, Lemos P A. et al . Elective sirolimus-eluting stent implantation for multivessel disease involving significant LAD stenosis: one-year clinical outcomes of 99 consecutive patients - the Rotterdam experience.  Catheter Cardiovasc Interv. 2004;  63 57-60
• 111 Lemos P A, Serruys P W, van Domburg R T. et al . Unrestricted utilization of sirolimus-eluting stents compared with conventional bare stent implantation in the „real world”: the Rapamycin-Eluting Stent Evaluated At Rotterdam Cardiology Hospital (RESEARCH) registry.  Circulation. 2004;  109 190-195
• 112 Ong A T, Serruys P W, Aoki J. et al . The unrestricted use of paclitaxel- versus sirolimus-eluting stents for coronary artery disease in an unselected population: one-year results of the Taxus-Stent Evaluated at Rotterdam Cardiology Hospital (T-SEARCH) registry.  J Am Coll Cardiol. 2005;  45 1135-1141
• 113 Orlic D, Bonizzoni E, Stankovic G. et al . Treatment of multivessel coronary artery disease with sirolimus-eluting stent implantation: immediate and mid-term results.  J Am Coll Cardiol. 2004;  43 1154-1160
• 114 Serruys P W, Lemos P A, van Hout B A. Sirolimus eluting stent implantation for patients with multivessel disease: rationale for the Arterial Revascularisation Therapies Study part II (ARTS II).  Heart. 2004;  90 995-998
• 115 Serruys P W, Kutryk M J, Ong A T. Coronary-artery stents.  N Engl J Med. 2006;  354 483-495
• 116 Serruys P W, Ong A T, Morice M-C. et al . Arterial Revascularisation Therapies Study Part II - Sirolimus-eluting stents for the treatment of patients with multivessel de novo coronary artery lesions.  Eurointervention. 2005;  1 147-156
• 117 Grover F L, Shroyer A L, Hammermeister K. et al . A decade’s experience with quality improvement in cardiac surgery using the Veterans Affairs and Society of Thoracic Surgeons national databases.  Ann Surg. 2001;  234 464-472; discussion 472 - 474
• 118 Bucerius J, Gummert J F, Walther T. et al . On-pump versus off-pump coronary artery bypass grafting: impact on postoperative renal failure requiring renal replacement therapy.  Ann Thorac Surg. 2004;  77 1250-1256
• 119 Mack M J, Brown P, Houser F. et al . On-pump versus off-pump coronary artery bypass surgery in a matched sample of women: a comparison of outcomes.  Circulation. 2004;  110 II1-II6
• 120 Kobayashi J, Tashiro T, Ochi M. et al . Early outcome of a randomized comparison of off-pump and on-pump multiple arterial coronary revascularization.  Circulation. 2005;  112 1338-1343
• 121 Nishida H, Tomizawa Y, Endo M, Kurosawa H. Survival benefit of exclusive use of in situ arterial conduits over combined use of arterial and vein grafts for multiple coronary artery bypass grafting.  Circulation. 2005;  112 I299-303
• 122 Borowicz L M, Goldsborough M A, Selnes O A, McKhann G M. Neuropsychologic change after cardiac surgery: a critical review.  J Cardiothorac Vasc Anesth. 1996;  10 105-112
• 123 Newman M F, Kirchner J L, Phillips-Bute B. et al . Longitudinal assessment of neurocognitive function after coronary-artery bypass surgery.  N Engl J Med. 2001;  344 395-402
• 124 Caplan L R, Hennerici M. Impaired clearance of emboli (washout) is an important link between hypoperfusion, embolism, and ischemic stroke.  Arch Neurol. 1998;  55 1475-1482
• 125 Cohen D J, Bakhai A, Shi C. et al . Cost-effectiveness of sirolimus-eluting stents for treatment of complex coronary stenoses: results from the Sirolimus-Eluting Balloon Expandable Stent in the Treatment of Patients With De Novo Native Coronary Artery Lesions (SIRIUS) trial.  Circulation. 2004;  110 508-514
• 126 Klein L W, Hodgson J M. Drug eluting stents: case study in the acceptance of a new medical technology.  Catheter Cardiovasc Interv. 2005;  64 528-530
• 127 Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) .http://http: //gripsdb. dimdi. de/de/hta/hta_berichte/hta126_bericht_de. pdf