Molekulare Wirkprofile intravenöser Anästhetika

Zusammenfassung

Die molekularen Interaktionen der intravenösen Anästhetika ergeben ein komplexes und uneinheitliches Bild. Eine Vielzahl von Membranstrukturen werden vom jeweiligen Anästhetikum moduliert, wobei sich für die verschiedenen Substanzgruppen vielschichtige Wirkmuster nachweisen lassen. Die anästhetische Gesamtwirkung einer Substanz ergibt sich wahrscheinlich aus der Summation der einzelnen molekularen Interaktionen, welches sich am besten mit einem „multimechanistischen Wirkprinzip” beschreiben läßt. Dieses Konzept wird stellvertretend für andere Membranproteine am Beispiel des menschlichen ZNS-Natriumkanalproteins und dessen Interaktionen mit intravenösen Anästhetika beschrieben. Mit Hilfe der „Voltage-Clamp” Technik wurden einzelne Natriumkanäle in künstliche Lipidmembranen inkorporiert und elektrophysiologisch vermessen. Im Vergleich zu Kontrollmessungen interagierten alle untersuchten Anästhetika (Propofol, Pentobarbital, Ketamin, Midazolam) dosisabhängig mit zwei Hauptfunktionen des Kanalproteins: 1. spannungsunabhängige Reduktion der Kanalöffnungszeit und 2. Interaktion mit dem spannungsabhängigen Aktivierungsverhalten. Jedoch nur Propofol und Pentobarbital demonstrierten diese Effekte im Bereich klinisch relevanter Konzentrationen, so daß der menschliche ZNS-Natriumkanal nur für diese Substanzen einen möglichen Wirkort darstellt. Unterschiede bei verschiedenen klinischen Anästhetika scheinen daher auch mit differenzierten molekularen Wirkmustern zu korrelieren.

Summary

A close look at the molecular interactions of intravenous anaesthetics reveals a complex and non-uniform picture. A multitude of membrane structures are affected by the individual anaesthetic compounds, although with specific differential profiles of molecular action for the different groups of anaesthetic substances. This is consistent with the hypothesis of a multimechanistic mode of action, where anaesthesia results from the superposition and integration of several anaesthetic actions on the molecular level. This overall concept is illustrated by using the well characterised voltage-activated human brain sodium channel protein and its interactions with various intravenous anaesthetics as an example for other membrane proteins. Using the novel lipid bilayer „voltage-clamp” technique, single sodium channels were incorporated into artificial lipid bilayers and their single channel properties studied. Compared to controls, all studied anaesthetics (propofol, pentobarbital, ketamine, midazolam) interacted in a dose-dependent manner with two key sodium channel functions: 1. reduction of the voltage-independent fractional channel open-time and 2. interaction with the voltage-dependent steady-state activation process. Only propofol and pentobarbital demonstrated these effects at clinically relevant concentrations; hence, the sodium channel might serve as a molecular site of action for these substances only. Differences between clinical anaesthetics and their clinical actions may thus correlate with differential molecular sites and modes of action.