A New Approach to Calculating the Risk of Chromosomal Abnormalities with First-Trimester Screening Data

Zusammenfassung

Ziel: Bei der Früherkennung von Chromosomenaberrationen hat sich das Ersttrimesterscreening zwischen 11 und 14 Schwangerschaftswochen (SSW) als effizientes diagnostisches Verfahren erwiesen. Ziel dieses Projekts war es, anhand einer nationalen Datenbank ein CE-zertifiziertes neues Risikokalkulationsprogramm (PRC = Prenatal Risk Calculation) zu entwickeln. Material und Methoden: Das neue Risikokalkulationsprogramm der FMF Deutschland wurde anhand von in den Jahren 2003–2006 landesweit erhobenen Schwangerschaftsdaten entwickelt. Einbezogen wurden insgesamt 70 030 Schwangerschaften mit gesunden Kindern und 451 Schwangerschaften mit chromosomal kranken Kindern. Als Basisparameter wurden bei der Risikokalkulation das mütterliche Alter, die Scheitel-Steiß-Länge von 45–84 mm (entsprechend dem Zeitraum 11 + 1 bis 14 + 0 SSW), die Nackentransparenz (NT) und die mütterlichen Serumparameter PAPP-A (pregnancy associated plasma protein A) und freies ß-hCG (free human chorionic gonadotropin) einbezogen. In einer ersten Validierungs-Studie wurde der neu entwickelte Algorithmus mit dem Algorithmus der FMF England an einem unabhängigen Datensatz verglichen. Hierbei wurden insgesamt 40 568 Schwangerschaften mit einem gesunden Kind und 187 Fälle mit einer Trisomie 21, 34 Fälle mit einer Trisomie 18 and 13 Fälle mit einer Trisomie 13 einbezogen. Ergebnis: Anhand der 70 030 Schwangerschaften mit normalem Ausgang umfassenden Primärstichprobe wurden Referenzbänder für die fetale Nackentransparenz (NT) und die biochemischen Parameter PAPP-A and free ß-HCG konstruiert. Anstelle von MoM-Werten wurden „Degree of extremeness”-Werte (DoE-Werte) verwendet. Diese Maßzahl ist statistisch informativer als MoM-Werte, da sie die Abweichung von der Regressionslinie als Vielfaches der Bandbreite an der zu betrachtenden Stelle angibt und damit auch die Variabilität der Messwerte berücksichtigt. Das Ergebnis der Risikokalkulation wird in einer Ampelgrafik mit den Bereichen Rot, Gelb und Grün dargestellt. Damit kann die Patientin ihr individuelles Risiko direkt erkennen. Ein Ergebnis im roten Bereich spiegelt ein hohes Risiko, ein Ergebnis im grünen Bereich ein niedriges Risiko und ein Ergebnis im gelben Bereich ein mittleres Risiko wider. In der bisher durchgeführten Validierungsstudie erhielten wir mit dem deutschen Algorithmus folgende Detektionsraten für Chromosomenstörungen: 86,6 % für Trisomie 21, 94,1 % für Trisomie 18 und 92,4 % für Trisomie 13. Die entsprechenden Raten, die mit dem Programm der FMF England für dasselbe Datenmaterial erzielt wurden, lagen bei 86,1 %, 82,3 % und 69,2 %. Die Rate falsch positiver Entscheidungen betrug für alle Trisomieformen und beide Algorithmen einheitlich 5,0 %. Schlussfolgerung: Das neue Risikokalkulationsprogramm der FMF Deutschland (PRC) wurde als CE-zertifiziertes Computerprogramm entwickelt. In Bezug auf die Entdeckung von Trisomie 21 liefert das Programm ähnliche Resultate wie dasjenige der FMF England. Bei der Trisomie 13 und 18 bietet der deutsche Algorithmus sogar höhere Entdeckungsraten. Programm, Datenbank und Lizenzschlüssel stehen registrierten Mitgliedern der FMF Deutschland kostenlos zur Verfügung.

Abstract

Purpose: First-trimester screening at 11 – 14 weeks has been proven to be very useful in the early detection of chromosomal defects. The aim of this project was to develop a CE-certified new risk calculation program (PRC = Prenatal Risk Calculation) using a nationwide database. Materials and Methods: The database underlying the new risk calculation procedure was established in Germany from 2003 through 2006. Overall, the database includes measurements from 70,030 pregnant women having given birth to healthy children. Following consideration of all pregnancies associated with a chromosomally abnormal outcome, the sample size was 451. The algorithm used for calculating the risk of a chromosomally abnormal outcome comprises the following variables: maternal age, crown-rump length (CRL) (restricted to a range from 45 – 84 mm or, equivalently, 11 + 1 – 14 + 0 weeks of gestation), nuchal translucency (NT), as well as the maternal serum parameters PAPP-A (pregnancy associated plasma protein A) and free β-hCG (free human chorionic gonadotropin). In a preliminary cross-validation study, we applied both the new algorithm and the FMF UK program to an independent sample containing n = 40,568 pregnancies with negative outcome, n = 187 cases of trisomy 21, n = 34 trisomies 18 and n = 13 trisomies 13. Results: Using the primary sample of 70,030 pregnancies with a negative outcome, reference bands were constructed for the sonographic parameter fetal nuchal translucency and the biochemical parameters PAPP-A and free β-HCG. Instead of MoM values we used “degree of extremeness” (DoE) values. This statistical parameter has been proven to give more precise results than the MoM measure because it assesses the deviation of the actual measurement value from the centre of the reference band expressed as a multiple of the width of the respective band section. The result of the risk calculation is visualized by means of a traffic light graph which allows the patient to comprehend her individual risk at first glance. The red color indicates a high risk, green a low risk, and yellow represents a moderate risk. In our preliminary cross-validation study the detection rate obtained for the German algorithm was 86.6 % for trisomy 21, 94.1 % for trisomy 18 and 92.4 for trisomy 13. The corresponding detection rates obtained with the same data by the FMF UK program were 86.1 %, 82.3 % and 69.2 % throughout. The false-positive rate was 5.0 % throughout. Conclusion: The new risk calculation procedure of the FMF Germany (PRC) has been made available as a CE-certified computer program. In screening for trisomy 21 it yields results comparable to those of the program used by the FMF UK. Regarding the diagnosis of trisomy 13 and 18, even higher detection rates are currently achieved with the German algorithm. Program, data base and license key are available free of charge to registered members of the FMF Germany.

Key words

first trimester - screening - nuchal translucency - PAPP-A - free β-HCG

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