Synergistische antiproliferative Wirkungen des rekombinanten Ratten-Gamma-Interferon und des humanen Tumor Nekrose Faktor Alpha in einem Rattennierenzellkarzinom-Modell

Zusammenfassung

Die antiproliferativen Effekte von rekombinantem Ratten-Gamma-Interferon (IFN) und rekombinantem humanen Tumor Nekrose Faktor Alpha (TNF) sind in einem Rattennierenzellkarzinommodell untersucht worden. Der Tumor wurde subkutan transplantiert, die Medikamente wurden peritumoral, IFN 3- und TNF 5mal pro Woche, gegeben. Die Behandlung begann zwei Tage nach der Tumorimplantation. IFN hat eine dosisabhängige Wirkung. Nur die höchste angewendete Dosis von 100 μg TNF hatte einen signifikanten anti-tumoralen Effekt. Verschiedene Kombinationen, von IFN und TNF, hatten additive oder synergistische Effekte, Die Kombination der höchsten Dosen, 80000 U IFN und 100 μg TNF, konnte das Tumorwachstum vollständig unterdrücken. Eine kürzere Therapiedauer von zwei Wochen zeigte einen Beginn des Tumorwachstums 21-58 Tage später, jedoch in allen Ratten entwickelte sich ein Tumor. In der Behandlungsgruppe mit alternierend 2 Wochen Therapie und 2 Wochen therapiefreier Zeit konnte auch kein Tumor festgestellt werden. Die antiproliferative Wirkung war abhängig vom Tumorvolumen beim Therapiebeginn. Bei einem Volumen von 0,3 ccm zeigte die Monotherapie keinen Effekt auf das Tumorwachstum. Die Kombination der höchsten Dosen zeigte jedoch demgegenüber einen signifikanten anti-tumoralen Effekt, auch wenn das initiale Tumorvolumen 3 ccm ist. Eine Regression der Tumoren konnte nicht beobachtet werden.

IFN und TNF haben den größten Effekt bei niedrigem Tumorvolumen, d. h. die Therapie soll direkt nach Tumornephrektomie adjuvant anfangen. Eine klinische Anwendung dieser Medikamente erscheint in Form einer Kombinationstherapie am günstigsten.

Abstract

The antiproliferative activities of recombinant rat-gamma-interferon (IFN) and recombinant human Tumor Necrosis Factor alpha (TNF) were investigated in a rat renal cell carcinoma model system. The tumor was transplanted subcutaneously, the drugs were administered peritumorally, IFN 3 times per week and TNF 5 times per week. IFN treatment starting two days after tumor implantation resulted in a dose-dependent growth inhibiting effect. TNF was only effective at the highest concentration of 100 μg per rat. Different combinations of the drugs have additive or synergistic antiproliferative effects. The combination of both highest doses, 80000 U IFN and 100 μg TNF, completely inhibited tumor growth. Shortening of the treatment period to two weeks resulted in an increased lag-period, but finally all tumors started to grow. Rats treated with a scheme of alternating two weeks treatment two weeks no treatment also showed no tumor growth. Furthermore, the anti-tumor effect was dependent on tumor volume at start of therapy. Monotherapy could not inhibit tumor growth of an established tumor. The combination with both highest doses, however, inhibited tumor growth even when treatment was started at a tumor volume of 3 cm³, but did not provoke tumor regressions.

Treatment with IFN and TNF is most effective at low tumor burden. These studies suggest that clinical application of these drugs is most effective in combinations and in an adjuvant setting.

Key-Words

Renal cell carcinoma - Immunotherapy - Gamma-Interferon - Tumor necrosis factor alpha