Psychiatrie und Psychotherapie up2date 2008; 2(06): 365-388
DOI: 10.1055/s-2008-1067521
Schizophrenien und andere psychotische Störungen

Pharmakodynamik und klinisches Wirkprofil antipsychotischer Substanzen

Ingo Vernaleken
Kernaussagen
  • Alle derzeit auf dem Markt befindlichen Antipsychotika weisen hinsichtlich ihres Wirkmechanismus einen D2-Rezeptor-Antagonismus auf. Die Affinität der meisten antipsychotischen Substanzen steht in einem log-linearen Verhältnis zur üblichen antipsychotischen Dosis.

  • Im Rahmen einer Schizophrenie ist der striatale dopaminerge Umsatz deutlich erhöht. Demgegenüber findet sich eine präfrontale Leistungsminderung. Einigen Hypothesen zufolge führen unterschiedliche glutamaterge Projektionen rückkoppelnd zu einer verminderten mesokortikalen dopaminergen Aktivierung und zu einer destabilisierten bzw. erhöhten mesolimbischen Aktivierung, worin ein möglicher Ansatzpunkt D2-antagonistischer, primär antipsychotischer Wirkungen liegen kann.

  • Antipsychotikainduzierte D2-Rezeptor-Besetzungen sollten bei vollen Antagonisten mindestens 60 % betragen, um eine antipsychotische Wirkung zu ermöglichen. Ab 80 %iger Rezeptorbesetzung verstärkt sich das Risiko von extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen.

  • Die sog. Atypika stellen keine klar definierte und einheitliche Substanzgruppe dar. Nach enger Definition ist ein Atypikum eine Substanz mit antipsychotischer Wirkung in Abwesenheit von EPMS (nur Clozapin). Alle anderen Substanzen versuchen über unterschiedliche Mechanismen, ein hinsichtlich EPMS, Kognition, Negativsymptomatik und / oder Prolaktinerhöhung verbessertes Wirkungs-Nebenwirkungs-Verhältnis zu erzielen.

  • Folgende Eigenschaften scheinen diesbezüglich hilfreich zu sein: hohes 5-HT2A- / D2-Affinitäts-Verhältnis, niedrige absolute D2-Rezeptor-Affinität, präferenziell mesolimbische Wirkung, präferenziell präsynaptische Wirkung, anticholinerge Effekte, partieller Agonismus.

  • Atypika sind hinsichtlich Wirkungen, Nebenwirkungen, Wirkmechanismen / Rezeptorprofil und klinischen Eigenschaften hoch unterschiedlich.

  • Stark in den Vordergrund der Diskussion geraten sind kardiale und metabolische Nebenwirkungen antipsychotischer Substanzen. Der unreflektierte Einsatz von Substanzen mit solchen Nebenwirkungen kann die ohnehin ungünstige Ausgangssituation bei Patienten mit einer Schizophrenie in relevanter Weise verschlechtern.

  • Die Auswahl der Substanz ist grundsätzlich in Hinblick auf das individuelle Risikoprofil des Patienten sowie dessen persönliche Präferenzen zu treffen.



Publication History

Publication Date:
19 September 2008 (online)

© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

 
  • Weiterführende Literatur


  • Historie und Begriffsbestimmung
  • Bodoni P. Dell'azione sedativa del bleu di metilene in varie forme di psicosi.. Clin Med Ital 1899; 38: 217-222
  • Carlsson A, Lindqvist M. Effect of Chlorpromazine or Haloperidol on Formation of 3methoxytyramine and Normetanephrine in Mouse Brain.. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1963; 20: 140-144
  • Haase J. Über Vorkommen und Deutung des psychomotorischen Parkinsonsyndroms bei Megaphen- bzw. Largactil-Dauerbehandlung.. Nervenarzt 1954; 25: 486-492

  • Einteilung der Antipsychotika
  • Costall B, Naylor RJ. Detection of the neuroleptic properties of clozapine, sulpiride and thioridazine.. Psychopharmacologia 1975; 43: 69-74
  • Gründer G, Vernaleken I, Benkert O. Which properties make a neuroleptic „atypical”?. Nervenarzt 2001; 72: 833-843
  • Kane J, Honigfeld G, Singer J. et al. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic. A double-blind comparison with chlorpromazine.. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 789-796

  • Hypothesen zur Schizophrenie
  • Abi-Dargham A, Gil R, Krystal J. et al. Increased striatal dopamine transmission in schizophrenia: confirmation in a second cohort.. Am J Psychiatry 1998; 155: 761-767
  • Abi-Dargham A, Moore H. Prefrontal DA transmission at D1 receptors and the pathology of schizophrenia.. Neuroscientist 2003; 9: 404-416
  • Agid O, Seeman P, Kapur S. The „delayed onset” of antipsychotic action – an idea whose time has come and gone.. J Psychiatry Neurosci 2006; 31: 93-100
  • Carlsson A, Hansson LO, Waters N. et al. A glutamatergic deficiency model of schizophrenia.. Br J Psychiatry Suppl 1999; 37: 2-6
  • Farde L, Nordstrom AL, Wiesel FA. et al. Positron emission tomographic analysis of central D1 and D2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine. Relation to extrapyramidal side effects.. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 538-544
  • Kumakura Y, Cumming P, Vernaleken I. et al. Elevated [18F]fluorodopamine turnover in brain of patients with schizophrenia: an [18F]fluorodopa / positron emission tomography study.. J Neurosci 2007; 27: 8080-8087
  • Laruelle M. Imaging dopamine transmission in schizophrenia. A review and meta-analysis.. Q J Nucl Med 1998; 42: 211-221
  • Seeman P, Lee T, Chau-Wong M. et al. Antipsychotic drug doses and neuroleptic / dopamine receptors.. Nature 1976; 261: 717-719

  • Wirkmechanismus
  • Grace AA, Bunney BS, Moore H. et al. Dopamine-cell depolarization block as a model for the therapeutic actions of antipsychotic drugs.. Trends Neurosci 1997; 20: 31-37
  • Gründer G. Antipsychotika. In: Holsboer F, Gründer G, Benkert O, Hrsg Handbuch der Psychopharmakotherapie.. Heidelberg, Springer: 2008: 592-624
  • Gründer G, Landvogt C, Vernaleken I. et al. The striatal and extrastriatal D2 / D3 receptor-binding profile of clozapine in patients with schizophrenia.. Neuropsychopharmacology 2006; 31: 1027-1035
  • Kapur S, Seeman P. Does fast dissociation from the dopamine d(2) receptor explain the action of atypical antipsychotics?: A new hypothesis.. Am J Psychiatry 2001; 158: 360-369
  • Meltzer HY, Matsubara S, Lee JC. The ratios of serotonin2 and dopamine2 affinities differentiate atypical and typical antipsychotic drugs.. Psychopharmacol Bull 1989; 25: 390-392
  • Vernaleken I, Siessmeier T, Buchholz HG. et al. High striatal occupancy of D2-like dopamine receptors by amisulpride in the brain of patients with schizophrenia.. Int J Neuropsychopharmacol 2004; 7: 421-430

  • Nebenwirkungen
  • Baptista T. Mechanisms of weight gain induced by antipsychotic drugs.. J Clin Psychiatry 2002; 63: 245-246
  • Harrigan EP, Miceli JJ, Anziano R. et al. A randomized evaluation of the effects of six antipsychotic agents on QTc, in the absence and presence of metabolic inhibition.. J Clin Psychopharmacol 2004; 24: 62-69
  • Newcomer JW. Metabolic considerations in the use of antipsychotic medications: a review of recent evidence.. J Clin Psychiatry 2007; 68 (Suppl. 1): 20-27
  • Vernaleken I, Schneider F, Niebling W. Allgemeine Psychopharmakotherapie. In: Schneider F, Niebling W, Hrsg Psychische Erkrankungen in der Hausarztpraxis.. Berlin, Springer: 2007: 67-103
  • Zimbroff DL, Kane JM, Tamminga CA. et al. Controlled, dose-response study of sertindole and haloperidol in the treatment of schizophrenia. Sertindole Study Group.. Am J Psychiatry 1997; 154: 782-791