p53-regulierende Signaltransduktionskaskaden als Ziele für eine personalisierte Krebstherapie - Höpker, K.; Reinhardt, H. C. (TumorDiagnostik & Therapie, 2013)
Der Tumorsuppressor p53 agiert nach Aktivierung durch verschiedene Upstream-Signalwege als Transkriptionsfaktor, der eine Vielzahl von Zielgenen aktiviert. Zwei wesentliche Gruppen von p53-Zielgenen können unterschieden werden. Solche, deren Funktion die Etablierung und Aufrechterhaltung von Zellzyklus-Checkpoints ist, und solche, die die Induktion des apoptotischen Zelltodes bewirken. Eine entscheidende Rolle in diesem zellulären Entscheidungsprozess spielt sicherlich der Schweregrad der genotoxischen Läsion. Die Art der zellulären Reaktion auf DNA. Schädigung ist als ein Kontinuum zu sehen, welches von einem Zellzyklusarrest bis hin zum apoptotischen Zelltod reicht und abhängig ist vom Schweregrad des Schadens. Welche molekularen Mechanismen die Entscheidung zwischen Zellzyklusarrest und Apoptose treffen, ist bisher weitestgehend unklar. Es ist dabei aus therapeutischer Sicht hochinteressant, diese Mechanismen aufzudecken, da die Induktion von p53-getriebener Apoptose in der Krebstherapie großen therapeutischen Nutzen birgt. Andererseits birgt die Induktion eines p53-abhängigen Zellzyklusarrests nach DNA-schädigender Chemotherapie die Gefahr von Resistenzbildungen, da die Tumorzellen durch den Zellzyklusarrest Zeit zur DNA-Reparatur gewinnen. In diesem Übersichtsartikel fassen wir die aktuellen Entwicklungen im Bezug auf p53-regulierende Mechanismen zusammen und geben einen Ausblick auf aktuell in Entwicklung und klinischer Testung befindliche therapeutische Ansätze zur Regulierung der p53-Antwort.
Keywords: Krebs; p53; MK2; AATF; Tumorsuppressorgen