Kontrolle von Regeneration und Reparatur in der Haut - Eming, S. A. (Aktuelle Dermatologie, 2013)
Die Ausbildung eines gefäßreichen, hyperpermeablen Granulationsgewebes ist eine der Grundvoraussetzungen für einen geweberekonstruierenden Heilungsprozess. Morphologische und funktionelle Untersuchungen am Ulcus cruris venosum geben Hinweis darauf, dass die Endothelzellfunktion und letztlich die Ausbildung eines gefäßreichen Granulationsgewebes gestört sind. Die Mechanismen der verzögerten Wundheilung, insbesondere der Kapillarrarifizierung im Wundbereich sind bisher in ihren molekularen Grundlagen nicht verstanden. Auf der Grundlage dieser Beobachtungen formulierten wir die Hypothese, dass die verminderte Ausbildung eines gefäßreichen Granulationsgewebes im Ulcus cruris venosum mit einer eingeschränkten Aktivität der Proteine der Familie des vaskulären Endothelzellfaktors (Vascular endothelial growth factor-A, VEGF-A; Placenta growth factor, PlGF-1/-2) einhergeht. Um die Rolle der VEGF-Proteine in der kutanen Wundheilung herauszuarbeiten, untersuchten wir die Expression und Stabilität von VEGF-A und PlGF und ihrer Rezeptoren in heilenden und nicht heilenden humanen Wunden. Unsere Untersuchungen (Spaltung durch Proteinasen, MALDI-TOF-Analyse, BIAcore-Analyse, funktionelle In-vitro- und In-vivo-Analysen der Gefäßbildung) weisen darauf hin, dass die Aktivität von VEGF165 und PlGF durch eine plasminkatalysierte Spaltung der Carboxyl-terminalen Heparinbindungsdomäne reguliert werden kann. Struktur-Funktions-Analysen der Moleküle zeigten, dass die Zellproliferation und die Bindung an extrazelluläre Matrix durch die Carboxyl-terminale Sequenz reguliert wird. In db/db-Mäusen führte die lokale Verabreichung einer plasminresistenten VEGF165-Mutante zu einer gesteigerten Angiogenese und letztlich zu einem beschleunigten Wundschluss. Die tierexperimentellen Studien unterstützen somit die von uns im Humanmodell gewonnen Erkenntnisse eines Aktivitätsverlustes der VEGF-Proteine durch Proteolyse in der chronischen Wunde. Darüber hinaus unterstreichen sie das therapeutische Potenzial der plasminresistenten VEGF165-Mutante bei chronischen Wundheilungsstörungen.