Activin-Antagonisten in der Therapie der Osteoporose - Jakob, F.; Klotz, B.; Seefried, L.; Ebert, R. (Osteologie, 2011)
Activin A ist ein Polypeptid mit vielfältigen biologischen Wirkungen auf die Regulation der Fertilität, die Pluripotenz und Differenzierung von Stammzellen, die Differenzierung von Neuronen, Inselzellen und Immunzellen und die Regulation des Stoffwechsels. Activin gehört zu den Liganden der Familie der TGFβ- Superfamilie. Die Activine A, B und C binden an die Typ-II-BMP-Rezeptoren (Activin-Rezeptor IIA [ActRIIA] und IIB [ActRIIB]) und rekrutieren spezifische Typ-I-Rezeptoren (activin receptor-like kinase 2 [ALK2], 4 [ALK4] und 7 ]ALK7]). Da der ActRIIB auch andere Faktoren wie z. B. Myostatin (GDF8) und die Bone Morphogenetic Proteins 7 und 2 (BMP-7, BMP-2) bindet, konkurrieren diese Liganden um den Rezeptor. Im Alter findet man erhöhte Activin- Spiegel im Serum. Activin-Antagonisten verändern die Balance zwischen den verschiedenen Liganden und verursachen eine veränderte Genregulation an allen Zellen, die entsprechende Signalsysteme exprimieren. Ein ACTIIIGG- Fusionsprotein mit Activin-antagonistischer Wirkung wird unter dem Namen Sotatercept (ACE-011) bereits klinisch als Medikament gegen die Tumor-induzierte und die Chemotherapie- induzierte Anämie erprobt und präklinisch für die Therapie der Osteoporose entwickelt. Am Knochen entfaltet der Antagonist eine duale Wirkung, er zeigt ausgeprägte anabole Effekte und verringert die Knochenresorption. In einem Mausmodell der Androgendefizienz werden zudem eine anabole Wirkung am Muskel und eine Verringerung des Fettgewebes beschrieben. Weitere Studien sind auf dem Weg, um sicherzustellen, dass das vielversprechende Medikament bei der Anwendung am Menschen neben der Effizienz auch ein gutes Sicherheits- und Nebenwirkungsprofil besitzt. Wenn es die Klinikreife erreicht, wird es unser therapeutisches Arsenal zur Behandlung der Osteoporose und möglicherweise auch der Sarkopenie wesentlich bereichern.
Keywords: Osteoporose; Activin; Activin-Antagonisten; TGFβ-Superfamilie